【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为共价MENIN抑制剂的哌啶化合物
技术介绍
本公开提供了作为menin抑制剂的化合物和治疗其中抑制menin提供益处的病状和疾病的治疗方法。
技术介绍
混合谱系白血病(MLL)是一种最初在人类白血病的染色体易位部位发现的原癌基因。由于染色体易位，MLL与超过40种不同的伴侣蛋白融合，从而产生多种嵌合融合蛋白。MLL蛋白是一种组蛋白甲基转移酶，其共价修饰染色质并在急性白血病的某些亚型中突变。许多融合伴侣组成性激活MLL的新型转录效应子特性，这通常与其在急性白血病动物模型中的致癌潜力相关。MLL通常与一组高度保守的辅因子结合形成大分子复合物，该大分子复合物包括menin(MEN1肿瘤抑制基因的产物)。MEN1基因在可遗传和散发的内分泌肿瘤中发生突变。menin参与蛋白质-蛋白质相互作用的不同网络。Cierpicki和Grembecka,FutureMed.Chem.6:447-462(2014)。menin的过表达导致对Ras转化细胞的抑制。menin与转录因子JunD和NF-κB相互作用，并抑制它们对...
【技术保护点】
1.一种具有式I-A的化合物：/n
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180330 US 62/650,777;20181003 US 62/740,5491.一种具有式I-A的化合物：
及其药学上可接受的盐和溶剂化物，其中：
R1a、R1b和R1c各自独立地选自由氢、卤代、氰基、羟基、氨基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基和C1-4烷氧基组成的组；
R1d和R1e独立地选自由氢和C1-4烷基组成的组；
G选自由-Z1-X-Z2、氰基和
组成的组；
R2选自由-CN、-CH2NR4aR4b和-CH2Ra11组成的组；
条件是当R2为-CN时，则
(1)Z2为-C(R13a)＝C(R13b)(R13c)；并且R13a选自由-CN、C1-4烷基和(氨基)烷基组成的组；或者
(2)Z1为-CF2-；或者
(3)X为X-11；
R3选自由-OC(＝O)NR11aR11b、-NHC(＝O)R5和-NHC(＝O)CH＝CH2组成的组；
条件是当R3为-NHC(＝O)CH＝CH2时，则G选自由氰基和
组成的组；
Rb1和Rb2独立地选自由氢和C1-C6烷基组成的组，
R4a和R4b各自独立地选自由氢、C1-4烷基和Ra1组成的组；或者
R4a和R4b一起形成4至8元任选取代的杂环；
Ra1为-C(＝O)Ra2；
Ra2选自由C1-C4烷基和C1-C4烷氧基组成的组；
R5选自由-NR12aR12b、C1-4烷氧基和C1-4烷基组成的组；
L选自由以下各项组成的组：
其中L-A的氮原子或L-B的氧原子连接到
X1选自由-CH2-和-C(＝O)-组成的组；或者
X1不存在；
n和m独立地为0、1、2或3；
R10a、R10b和R10c各自独立地选自由氢、卤代、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、C1-4卤代烷基和Ra8组成的组；
R10d和R10e独立地选自由氢、卤代、C1-4烷基、C1-4烷氧基和羟基组成的组；或者
R10d和R10e与它们所连接的碳原子一起形成氧代，即-C(＝O)-；
X选自由以下各项组成的组：
其中Y连接到Z2；或者
X不存在；
B、B1、B2和B3各自独立地选自由＝CR9a-和＝N-组成的组，
条件是B、B1、B2和B3中的至少一个为＝CR9a-；
Y选自由-C(＝O)-和-S(＝O)2-组成的组；
R6a和R6b独立地选自由氢和C1-4烷基组成的组；
o、p、q和r各自独立地为0、1、2或3；
Z1选自由-S(＝O)2-和-CF2-组成的组；
Z2选自由-C(R13a)＝C(R13b)(R13c)、-C≡CR13d、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2I和Ra4组成的组；
R8a和R8b独立地选自由氢、卤代、氰基、羟基、氨基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基和Ra6组成的组；
每个R9a独立地选自由氢、卤代、氰基、羟基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、(氨基)烷基、-N(R14a)(R14b)和C1-4烷氧基组成的组；
R11a和R11b独立地选自由氢和C1-4烷基组成的组；或者
R11a和R11b与它们所连接的氮原子一起形成4至7元杂环；
R12a和R12b独立地选自由氢和C1-4烷基组成的组；或者
R12a和R12b与它们所连接的氮原子一起形成4至7元杂环；
R13a、R13b、R13c和R13d各自独立地选自由氢、-CN、C1-4烷基、(氨基)烷基和Ra7组成的组；
R14a选自由氢和C1-4烷基组成的组；并且
R14b选自由氢、C1-4烷基和(氨基)烷基组成的组；或者
R14a和R14b与它们所连接的氮原子一起形成4至8元任选取代的杂环；
Ra3选自由烷氧羰基、烷基磺酰基和环烷基磺酰基组成的组；
Ra4为-N(H)CH2CH＝CH-Ra5；
Ra5选自由烷氧羰基、烷基磺酰基和环烷基磺酰基组成的组；
Ra6选自由羟烷基和(氨基)烷基组成的组；
Ra7为羟烷基；
Ra8为C1-C4卤代烷基；
Ra9选自由氟和C1-C3烷基组成的组；
Ra10选自由氢、氟和C1-C3烷基组成的组；
Ra11为任选取代的5元杂芳基；并且
X2选自由-O-、-CH2-和-N(Ra12)-组成的组；
Ra12选自由氢、C1-C6烷基和-C(＝O)Ra13组成的组；
Ra13选自由C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和氨基组成的组；
X3选自由-O-、-CH2-和-N(Ra14)-组成的组；
Ra14选自由氢、C1-C6烷基和-C(＝O)Ra15组成的组；并且
Ra15选自由C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和氨基组成的组。
2.如权利要求1所述的化合物，具有式I：
或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
R3选自由-OC(＝O)NR11aR11b和-NHC(＝O)R5组成的组；
R2选自由-CN、-CH2NR4aR4b和-CH2Ra11组成的组；
条件是当R2为-CN时，则
(1)Z2为-C(R13a)＝C(R13b)(R13c)；并且R13a选自由-CN、C1-4烷基和(氨基)烷基组成的组；或者
(2)Z1为-CF2-。
3.如权利要求2所述的化合物，其中：
L为L-A；
R2选自由-CN和-CH2NR4aR4b组成的组；
R4a和R4b各自独立地选自由氢和C1-4烷基组成的组；或者
R4a和R4b一起形成4至8元任选取代的杂环；
R10a、R10b和R10c各自独立地选自由氢、卤代、C1-4烷基、C1-4烷氧基和羟基组成的组；
X选自由X-1、X-2、X-3、X-4、X-5和X-6组成的组；
Z2选自由-C(R13a)＝C(R13b)(R13c)、-C≡CR13d、-CH2Cl、-CH2Br和-CH2I
组成的组；
R8a和R8b独立地选自由氢、卤代、氰基、羟基、氨基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基和C1-4烷氧基组成的组；并且
R13a、R13b、R13c和R13d各自独立地选自由氢、-CN、C1-4烷基和(氨基)烷基组成的组。
4.如权利要求1或2所述的化合物，具有式II：
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
5.如权利要求1或2所述的化合物，具有式X：
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
6.如权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中L选自由以下各项组成的组：
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
7.如权利要求1或2所述的化合物，具有式XVIII：
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
8.如权利要求1或2所述的化合物，具有式XIX：
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
9.如权利要求1或2所述的化合物，具有式XX：
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
10.如权利要求1或2所述的化合物，具有式XXI：
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
11.如权利要求1或2所述的化合物，具有式XXII：
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
12.如权利要求1或2所述的化合物，具有式XXIII：
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
13.如权利要求1或2所述的化合物，具有式XXIV：
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
14.如权利要求1或2所述的化合物，具有式XXV：
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
15.如权利要求1-14中任一项所述的化合物，其中R2为-CN，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
16.如权利要求1-14中任一项所述的化合物，其中R2为-CH2NR4aR4b，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
17.如权利要求15所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R2为：
18.如权利要求15所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R2为-CH2N(H)C(＝O)CH3。
19.如权利要求1-17中任一项所述的化合物，其中R1d和R1e为氢，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
20.如权利要求1-18中任一项所述的化合物，其中R8a和R8b为氢，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
21.如权利要求1-19中任一项所述的化合物，其中R1c为氢，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
22.如权利要求1-20中任一项所述的化合物，其中R1b为氢，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
23.如权利要求1-20中任一项所述的化合物，其中R1a选自由氢和卤素组成的组，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
24.如权利要求1-22中任一项所述的化合物，其中R10a为氢，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
25.如权利要求1-22中任一项所述的化合物，其中R10a为氟，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
26.如权利要求1-24中任一项所述的化合物，其中X为X-1、X-9、X-12、X-13或X-14，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
27.如权利要求1-24中任一项所述的化合物，其中X为X-2，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
28.如权利要求1-24中任一项所述的化合物，其中X为X-3，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
29.如权利要求1-24中任一项所述的化合物，其中X为X-4，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
30.如权利要求1-24中任一项所述的化合物，其中X为X-5，或其药学上可接受的盐或溶剂化...
【专利技术属性】
技术研发人员：S王，S许，A阿圭拉，L黄，J斯塔基，M张，
申请(专利权)人：密歇根大学董事会，
类型：发明
国别省市：美国;US
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