作为APJ激动剂的4-羟基-3-磺酰基吡啶-2(1H)-酮制造技术

本申请提供其中所有变量如说明书所定义的式(I)化合物及包含任何所述新颖化合物的组合物。这些化合物为可用作药物的APJ激动剂。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为APJ激动剂的4-羟基-3-磺酰基吡啶-2(1H)-酮相关申请的交叉引用根据35U.S.C.§119(e)，本申请有权享有2016年6月14日提交的美国临时专利申请62/349,719的优先权，其全部内容并入本申请。
本申请提供作为APJ激动剂的新颖的磺酰基吡啶化合物及其类似物、含有它们的组合物及使用它们例如用于治疗或预防心力衰竭、动脉粥样硬化、缺血性心脏病及相关病症的方法。
技术介绍
心力衰竭(HF)及相关并发症构成了发达国家的主要健康负担，其中仅在美国就估计有5,700,000人发病(Roger，V.L.等人，Circulation，125(1)：e2-e220(2012))。虽然近二十年来取得了很大进步，但是预后仍然很差，其中诊断后5年内的存活率仅为约50％(Roger，V.L.等人，JAMA，292(3)：344-350(2004))。除了差的存活率以外，生活质量降低及复发住院构成了对开发新颖治疗选择的明显尚未满足的医药需求。HF是以心脏不能输送足够的血液及氧气供应以满足体内器官的代谢需求为特征的临床综合征。与HF相关的主要症状包括归因于肺水肿的呼吸短促、疲劳、运动耐力降低及下肢水肿。HF的病因学由于多种相关风险因素及潜在病因而是非常复杂的。HF的主要病因为冠状动脉疾病及心脏缺血、急性心肌梗塞、内源性心肌病及未经控制的慢性高血压。HF可急性发展(心肌梗塞后的功能受损)或发展成以长期适应不良性心脏组织重塑、肥大及心脏功能障碍(例如归因于未经控制的长期高血压)为特征的慢性病症。根据诊断标准及心室功能障碍的类型将HF分为两个主要的组即具有“降低射血分数”(HFrEF)的HF或具有“保留射血分数”(HFpEF)的HF。两种类型均与类似的体征及症状相关，但是在心室功能受损的类型方面是不同的(Borlaug，B.A.等人，Eur.HeartJ.，32(6)：670-679(2011))。已暗示APJ受体(APLNR)及其内源性肽配体爱帕琳肽(apelin)为心血管功能的重要调节物及用于治疗性干预HF的候选物(综述参见Japp，A.G.等人，Biochem.Pharmacol.，75(10)：1882-1892(2008))。由临床前疾病模型及人心力衰竭患者积累的证据已暗示爱帕琳肽及APJ激动在处置HF中是有益的。缺乏爱帕琳肽或APJ基因的小鼠具有受损的肌细胞收缩性(Charo，D.N.等人，Am.J.Physiol.HeartCirc.Physiol.，297(5)：H1904-H1913(2009))。爱帕琳肽敲除(KO)小鼠随衰老而发展出进行性心脏功能障碍且在主动脉缩窄(TAC)的模型中较易于患上HF(Kuba，K.等人，Circ.Res.，101(4)：e32-42(2007))。慢性HF中的功能受损为对心脏的长期需求的结果且与适应不良性心脏重塑相关，而适应不良性心脏重塑表现为心脏肥大、增加的炎症及间质纤维化，其最终导致心脏性能降低。急性给药爱帕琳肽在正常条件下及亦在心力衰竭的模型中增加啮齿动物的心输出量(Berry，M.F.，Circulation，110(11Suppl.1)：II187-II193(2004))。心脏收缩性的直接加强及动脉和静脉床中外周血管阻力的降低导致心脏输出量的增加(Ashley，E.A.，Cardiovasc.Res.，65(1)：73-82(2005))。血管阻力的降低使心脏的前负荷及后负荷得以降低且因此使工作负荷得以降低(Cheng，X.等人，Eur.J.Pharmacol.，470(3)：171-175(2003))。与啮齿动物研究类似地，将爱帕琳肽急性输注至健康人类受试者及患有心力衰竭的患者产生类似的血液动力学应答，其中心脏输出量是增加的且外周及冠状动脉中血管舒张性应答是增加的(Japp，A.G.等人，Circulation，121(16)：1818-1827(2010))。爱帕琳肽的正性肌力作用的机制尚未完全理解，但是由于不增加心率而似乎不同于临床上使用的β1-肾上腺素能激动剂(多巴酚丁胺)。爱帕琳肽的血管舒张作用主要经由内皮氧化氮合酶途径介导(Tatemoto，K.，Regul.Pept.，99(2-3)：87-92(2001))。爱帕琳肽在缺氧条件下被诱导，促进血管生成且已被证实在缺血-再灌注模型中限制梗塞大小(Simpkin，J.C.，BasicRes.Cardiol.，102(6)：518-528(2007))。除了对急性给药爱帕琳肽进行评价的上述研究以外，若干研究已清楚地显示出长期给药爱帕琳肽在HF的多种慢性啮齿动物模型(包括血管紧张素II模型、TAC模型及大鼠Dahl盐敏感型模型)中的有益作用(Siddiquee，K.等人，J.Hypertens.，29(4)：724-731(2011)；Scimia，M.C.等人，Nature，488(7411)：394-398(2012)；Koguchi，W.等人，Circ.J.，76(1)：137-144(2012))。在这些研究中，长期输注爱帕琳肽降低了心脏肥大及心脏纤维化且与心脏性能的改善相关。遗传学证据亦显示APJ基因的多态性与HF的较慢进展是相关的(Sarzani，R.等人，J.Card.Fail.，13(7)：521-529(2007))。重要地，虽然APJ及爱帕琳肽的表达可能随HF的进展而大幅降低或变化，但是爱帕琳肽的心血管血液动力学作用在患有HF并接受标准护理疗法的患者中是持久的(Japp，A.G.等人，Circulation，121(16)：1818-1827(2010))。综上，大量证据表明APJ受体激动在HF中发挥心脏保护作用且就HF患者而言可具有潜在的益处。爱帕琳肽在循环中的极短半衰期限制了其治疗用途且因此需要以下APJ受体激动剂，其具有改善的药物动力学及信号传导分布同时保持或提高内源性APJ激动剂爱帕琳肽的有益作用。
技术实现思路
本申请提供可用作APJ激动剂的磺酰基吡啶化合物及其类似物，包括其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或溶剂化物。本申请亦提供用于制备本申请化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或溶剂化物的方法及中间体。本申请亦提供药物组合物，其包含药学上可接受的载体及至少一种本申请化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或溶剂化物。本申请化合物可用于治疗和/或预防与APJ相关的多种疾病或病症例如心力衰竭、冠状动脉疾病、心肌病、糖尿病及相关病症，包括但不限于急性冠状动脉综合征、心肌缺血、高血压、肺高血压、冠状动脉痉挛、脑血管痉挛、缺血/再灌注损伤、心绞痛、肾病、代谢综合征及胰岛素抵抗。本申请化合物可用于疗法。本申请化合物可用于制备用于治疗和/或预防与APJ相关的多种疾病或病症的药物。本申请化合物可单独使用，与本申请其它化合物联用或与一种或多种其它药物联用。本申请其它特征及优点通过以下详细描述及权利要求书将是明显的。具体实施方式I.本申请化合物在第一个方面，本申请尤其提供式(I)化合物：或其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，其中环A独立选自-(CH2)0-1-5-或6-元芳基和杂环基，所述杂环基包含碳原子和本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式(I)化合物或其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、互变异构体或药学上可接受的盐：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.06.14 US 62/349,7191.式(I)化合物或其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、互变异构体或药学上可接受的盐：其中环A独立选自-(CH2)0-1-5-或6-元芳基和杂环基，所述杂环基包含碳原子和1-4个选自N、NR3a、O和S的杂原子，各自取代有1-3个R3和1-2个R5；条件是R3和R5不都为H；环B独立选自C3-6环烷基、C3-6环烯基、芳基、二环碳环基、6-元杂芳基、二环杂环基，各自取代有1-3个R1；R1独立选自H、F、Cl、Br、NO2、-(CH2)nORb，(CH2)nS(O)pRc、-(CH2)nC(＝O)Rb、-(CH2)nNRaRa、-(CH2)nCN、-(CH2)nC(＝O)NRaRa、-(CH2)nNRaC(＝O)Rb、-(CH2)nNRaC(＝O)NRaRa、-(CH2)nNRaC(＝O)ORb、-(CH2)nOC(＝O)NRaRa、-(CH2)nC(＝O)ORb、-(CH2)nS(O)pNRaRa、-(CH2)nNRaS(O)pNRaRa、-(CH2)nNRaS(O)pRc、取代有0-3个Re的C1-4烷基、取代有0-3个Re的-(CH2)n-C3-6碳环基和取代有0-3个Re的-(CH2)n-杂环基；R2独立选自取代有0-3个Re的C1-5烷基；取代有0-3个Re的C2-5烯基、取代有0-3个Re的芳基、取代有0-3个Re的杂环基和取代有0-3个Re的C3-6环烷基；条件是当R2为C1-5烷基时，除与吡啶环连接的碳原子之外，碳原子可被O、N和S替换；R3独立选自H、F、Cl、Br、取代有0-3个Re的C1-5烷基、取代有0-3个Re的C2-5烯基、-(CH2)nORb、-(CH2)nNRaRa、-(CH2)nCN、-(CH2)nC(＝O)Rb、-(CH2)nC(＝O)ORb、-(CH2)nC(＝O)NRaRa、-(CH2)nNHC(＝O)Rb、-(CH2)nNHC(＝O)NRaRa、-(CH2)nNHC(＝O)ORb、-(CH2)nNHS(O)pNRaRa、-(CH2)nNHS(O)pRc-(CH2)nS(O)pRc、-(CH2)nS(O)pNRaRa和-(CH2)nOC(＝O)NRaRa；R3a独立选自H、取代有0-3个Re的C1-5烷基、-S(O)pRc、-C(＝O)Rb、-C(＝O)NRaRa、-C(＝O)ORb、S(O)pNRaRa、R6、-S(O)pR6、-C(＝O)R6、-C(＝O)NRaR6、-C(＝O)OR6和-S(O)pNRaR6；R4独立选自H、取代有0-3个Re的C1-5烷基、取代有0-3个Re的C2-5烯基、取代有0-3个Re的(CH2)n-C3-6碳环基和取代有0-3个Re的-(CH2)n-杂环基；R5独立选自H、R6、-OR6、-S(O)pR6、-C(＝O)R6、-C(＝O)OR6、-NRaR6、-C(＝O)NRaR6、-NRaC(＝O)R6、-NRaC(＝O)OR6、-OC(＝O)NRaR6、-S(O)pNRaR6、-NRaS(O)pNRaR6和-NRaS(O)pR6；R6独立选自-(CR7R7)n-芳基、-(CR7R7)n-C3-6环烷基和-(CR7R7)n-杂芳基，各自取代有1-6个R8；R7独立选自H、C1-4烷基和取代有0-3个Re的(CH2)n-C3-12碳环基；R8独立选自H、F、Cl、Br、-(CH2)nCN、-(CH2)nORb、-(CH2)nC(＝O)Rb、-(CH2)nC(＝O)ORb、-(CH2)nC(＝O)NRaRa、-(CH2)nNRaRa、-(CH2)nNRaC(＝O)Rb、-(CH2)nNRaC(＝O)ORb、-(CH2)nNRaC(＝O)NRaRa、-(CH2)nOC(＝O)NRaRa、-(CH2)nS(O)pRc、-(CH2)nS(O)pNRaRa、-(CH2)nNRaS(O)pNRaRa、-(CH2)nNRaS(O)pRc、取代有0-3个Re的C1-4烷基、取代有0-3个Re的(CH2)n-C3-6碳环基和取代有0-3个Re的-(CH2)n-杂环基；Ra独立选自H、取代有0-5个Re的C1-6烷基、取代有0-5个Re的C2-6烯基、取代有0-5个Re的C2-6炔基、取代有0-5个Re的-(CH2)n-C3-10碳环基和取代有0-5个Re的-(CH2)n-杂环基；或Ra和Ra与它们两者均连接的氮原子一起形成取代有0-5个Re的杂环；Rb独立选自H、取代有0-5个Re的C1-6烷基、取代有0-5个Re的C2-6烯基、取代有0-5个Re的C2-6炔基、取代有0-5个Re的-(CH2)n-C3-10碳环基和取代有0-5个Re的-(CH2)n-杂环基；Rc独立选自取代有0-5个Re的C1-6烷基、取代有0-5个Re的C2-6烯基、取代有0-5个Re的C2-6炔基、C3-6碳环基和杂环基；Rd独立选自H和取代有0-5个Re的C1-4烷基；Re独立选自取代有0-5个Rf的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-(CH2)n-C3-6环烷基、-(CH2)n-C4-6杂环基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-杂芳基、F、Cl、Br、CN、NO2、＝O、CO2H、-(CH2)nORf、S(O)pRf、C(＝O)NRfRf、NRfC(＝O)Rf、S(O)pNRfRf、NRfS(O)pRf、NRfC(＝O)ORf、OC(＝O)NRfRf和-(CH2)nNRfRf；Rf独立选自H、F、Cl、Br、CN、OH、C1-5烷基(任选取代有F、Cl、Br和OH)、C3-6环烷基和苯基，或Rf和Rf与它们两者均连接的氮原子一起形成任选取代有C1-4烷基的杂环；n独立选自0、1、2、3和4；且p独立选自0、1和2。2.权利要求1的化合物或其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，所述化合物具有式(II)：其中环A独立选自环B独立选自R1独立选自H、F、Cl、Br、-ORb、CN、取代有0-3个Re的C1-4烷基和取代有0-3个Re的C3-6环烷基；R2独立选自取代有0-3个Re的C1-5烷基；C2-5烯基、取代有0-3个Re的芳基、取代有0-3个Re的杂环基和C3-6环烷基；条件是当R2为C1-5烷基时，除与吡啶环连接的碳原子之外，碳原子可被O、N和S替换；R3独立选自H、F、Cl、Br、取代有0-3个Re的C1-5烷基、C2-4烯基；-ORb、-NRaRa、-CN、-C(＝O)Rb、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRaRa、-NHC(＝O)Rb、-NHC(＝O)NRaRa、-NHC(＝O)ORb、-NHS(O)pRc-S(O)pRc、-S(O)pNRaRa和-OC(＝O)NRaRa；R3a独立选自H、取代有0-3个Re的C1-5烷基、-C(＝O)Rb、-C(＝O)NRaRa、-C(＝O)ORb、R6、-S(O)pR6、-C(＝O)R6、-C(＝O)NRaR6、-C(＝O)OR6和-S(O)pNRaR6；R4独立选自H、取代有0-3个Re的C1-5烷基、取代有0-3个Re的C2-5烯基、取代有0-3个Re的-(CH2)n-C3-6环烷基和取代有0-3个Re的-(CH2)n-杂环基；R5独立选自H、R6、-OR6、-S(O)pR6、-C(＝O)R6、-C(＝O)OR6、-NRaR6、-C(＝O)NRaR6、-NRaC(＝O)R6、-NRaC(＝O)OR6、-OC(＝O)NRaR6、-S(O)pNRaR6、-NRaS(O)pNRaR6和-NRaS(O)pR6；R6独立选自-(CR7R7)n-芳基、-(CR7R7)n-C3-6环烷基和-(CR7R7)n-杂芳基，各自取代有1-4个R8；R7独立选自H和C1-4烷基；R8独立选自H、F、Cl、Br、-ORb、-(CH2)nC(＝O)Rb、-(CH2)nC(＝O)ORb、-(CH2)nNRaRa、CN、-(CH2)nC(＝O)NRaRa、-NHC(＝O)ORb、取代有0-3个Re的C1-4烷基、取代有0-3个Re的(CH2)n-C3-6碳环基和取代有0-3个Re的-(CH2)n-杂环基；Ra独立选自H、取代有0-5个Re的C1-6烷基、取代有0-5个Re的-(CH2)n-C3-10碳环基和取代有0-5个Re的-(CH2)n-杂环基；或Ra和Ra与它们两者均连接的氮原子一起形成取代有0-5个Re的杂环；Rb独立选自H、取代有0-5个Re的C1-6烷基、取代有0-5个Re的C2-6烯基、取代有0-5个Re的C2-6炔基取代有0-5个Re的-(CH2)n-C3-10碳环基和取代有0-5个Re的-(CH2)n-杂环基；Re独立选自取代有0-5个Rf的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-(CH2)n-C3-6环烷基、-(CH2)n-C4-6杂环基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-杂芳基、F、Cl、Br、CN、NO2、＝O、CO2H、-(CH2)nORf、S(O)pRf、C(＝O)NRfRf、NRfC(＝O)Rf、S(O)pNRfRf、NRfS(O)pRf、NRfC(＝O)ORf、OC(＝O)NRfRf和-(CH2)nNRfRf；Rf独立选自H、F、Cl、Br、CN、OH、C1-5烷基(任选取代有F、Cl、Br和OH)、C3-6环烷基和苯基；n独立选自0、1、2和3；且p独立选自0、1和2。3.权利要求2的化合物或其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，所述化合物具有式(III)：其中环B独立选自R1独立选自H、F、Cl、CN和OC1-4烷基；R2独立选自取代有0-3个Re的C1-5烷基；C2-5烯基、取代有0-3个Re的芳基、取代有0-3个Re的5-6元杂环基、C3-6环烷基、-(CH2)1-4OC1-5烷基和-(CH2)1-3OC3-6环烷基；R3独立选自H、F、Cl和Br；R4独立选自取代有0-3个Re的C1-5烷基、C2-4烯基、取代有0-3个Re的C3-6环烷基和取代有0-3个Re的杂环基；R5独立选自H和R6；R6独立选自芳基、C3-6环烷基和杂芳基，各自取代有1-3个R8；R8独立选自H、F、Cl、Br、-ORb、-C(＝O)Rb、-C(＝O)ORb、-NRaRa、CN、-C(＝O)NRaRa、-NHC(＝O)ORb、取代有0-3个Re的C1-4烷基、取代有0-3个Re的(CH2)n-C3-6碳环基和取代有0-3个Re的-(CH2)n-杂环基；Ra独立选自H、取代有0-5个Re的C1-6烷基、取代有0-5个Re的-(CH2)n-C3-10碳环基和取代有0-5个Re的-(CH2)n-杂环基；或Ra和Ra与它们两者均连接的氮原子一起形成取代有0-5个Re的杂环；Rb独立选自H、取代有0-5个Re的C1-6烷基、取代有0-5个Re的C2-6烯基、取代有0-5个Re的C2-6炔基、取代有0-5个Re的-(CH2)n-C3-10碳环基和取代有0-5个Re的-(CH2)n-杂环基；Re独立选自取代有0-5个Rf的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-(CH2)n-C3-6环烷基、-(CH2)n-C4-6杂环基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-杂芳基、F、Cl、Br、CN、NO2、＝O、CO2H、-(CH2)nORf、S(O)pRf、C(＝O)NRfRf、NRfC(＝O)Rf、S(O)pNRfRf、NRfS(O)pRf、NRfC(＝O)ORf、OC(＝O)NRfRf和-(CH2)nNRfRf；Rf独立选自H、F、Cl、Br、CN、OH、C1-5烷基(任选取代有F、Cl、Br和OH)、C3-6环烷基和苯基；n独立选自0、1、2和3；且p独立选自0、1和2。4.权利要求3的化合物或其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，所述化合物具有式(IV)：其中环B独立选自R1独立选自H、F、Cl、CN和OMe；R2独立选自-CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH2CH(CH3)2、-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3和-CH2OCH(CH3)2；R3独立选自H、F、Cl和Br；R4独立选自-CH3、-CH2CH3、-CH2OH、-CH2OCH3、-CH＝CH2和R5为R6；R6独立选自且R8独立选自H、F、Cl、Br、-OCH3和C1-4烷基。5.权利要求2的化合物或其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，所述化合物具有式(V)：其中环A独立选自环B独立选自R1独立选自H、F、Cl、CN和OC1-4烷基；R2独立选自取代有0-3个Re的C1-5烷基；C2-5烯基、取代有0-3个Re的芳基、取代有0-3个Re的5-6元杂环基、C3-6环烷基、-(CH2)1-4OC1-5烷基和-(CH2)1-3OC3-6环烷基；R3独立选自H、F、Cl、Br、取代有0-3个Re的C1-5烷基、取代有0-3个Re的C2-5烯基、-ORb、-NRaRa、-CN、-C(＝O)Rb、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRaRa、-NHC(＝O)Rb和-NHC(＝O)ORb；R4独立选自取代有0-3个Re的C1-5烷基、C2-4烯基、取代有0-3个Re的C3-6环...

【专利技术属性】
技术研发人员：J·姜，H·芬利，SH·金，W·孟，G·O·托拉，
申请(专利权)人：百时美施贵宝公司，
类型：发明
国别省市：美国,US