一种胆红素去除用血液灌流树脂吸附剂的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种生物医用材料领域的胆红素去除用血液灌流树脂吸附剂的制备方法，选择交联度4～20％、总平均孔径10～100nm、粒径30～80目的交联丙烯酸酯聚合物微球作为载体，先通过胺化接枝具有一定长度的间隔臂，然后对间隔臂末端季铵化，最后对这种吸附剂包膜聚甲基丙烯酸‑β‑羟乙酯。本发明专利技术提供的制备方法难度低、易于控制，机理明确；本发明专利技术制备的胆红素去除用的血液灌流树脂吸附剂具有良好的生物相容性，对胆红素有较高的选择吸附率，可应用于血液灌流治疗领域。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种生物医用材料领域的血液灌流吸附材料的制备方法，特别是涉及一种胆红素去除用血液灌流树脂吸附剂的制备方法。
技术介绍
胆红素(Bilirubin,BR)是胆色素的一种，呈橙黄色，是体内血红素的主要代谢产物。胆红素是非极性的脂溶性物质，难溶于水，但对血浆白蛋白具有很高的亲和力。正常人血清中的胆红素，一种是结合胆红素(或称直接胆红素)，经过肝细胞内质网作用，与葡糖醛酸或其他物质结合；另一种是游离胆红素(或称间接胆红素)，来自红细胞破坏产生的胆红素，在血浆中主要与白蛋白结合而运输。正常人血浆中的胆红素很少，当体内因内源性(血细胞缺陷或异常)或外源性因素(如中毒、急性病等)造成胆红素生成过多，或因器官组织功能受损导致胆红素的代谢障碍，可使血浆胆红素浓度异常升高，成为内源性毒素并形成高胆红素血症。其特征是在血浆浓度过高时胆红素可以透过生物膜扩散进入并沉积在组织(包括脑部)中，造成黄疸，严重的可引起组织细胞坏死危及生命。血液灌流法是目前可以有效治疗高胆红素血症的方法之一，其核心是用于去除血液中的代谢物或毒素的吸附材料。血液灌流用的吸附材料主要有活性炭和合成树脂(包括各类阴离子交换树脂和大孔吸附树脂)以及其他类型的吸附剂(新型吸附微球、功能过滤膜、中空纤维等)。活性炭吸附剂来源广泛，成本低廉，自身具有较大的比表面积和丰富的孔道，可以快速吸附去除外源性的毒素，但存在血液相容性较差，机械强度低，易发生脱落，吸附的选择性差等缺点。合成树脂是目前使用较多较为成熟的一类血液灌流用吸附剂。其中一类是大孔树脂类吸附剂，基于交联的聚苯乙烯、聚乙烯醇等，利用了大的比表面积和较大的孔径以及良好的机械性能，通过疏水作用或配合改性后接枝的基团进行胆红素的吸附，具有吸附量大的优点，如国内珠海健帆生产的HA型血液灌流器系列产品。大孔树脂吸附剂的主要问题是对胆红素的选择性不强，虽然可以通过改性引入功能基团，如氰基(李乃宏等，中国生物医学工程学报，1982,1(1)：40-43)等，但相关研究(中国专利，公开号CN 102049242B)指出其存在蛋白吸附量过高或基团易受污染等问题。另一类是离子交换树脂吸附剂，主要原理是树脂吸附剂所带离子正电荷与胆红素所带负电荷的静电吸引作用，以交联聚苯乙烯二乙烯基苯树脂为主要载体。目前在胆红素灌流治疗中较成熟的产品有日本可乐丽的BL-300型和旭化成的BRS-350型吸附器，国内实现上市销售的有天津紫波的HB-L-6、河北廊坊爱尔的AR-350吸附柱等。这类吸附剂的主要问题是：(1)现有产品，特别是进口产品价格昂贵，且部分产品治疗时间较长；(2)国产胆红素阴离子树脂吸附剂产品的吸附率尚低于国外产品的水平，以AR-350为例，对胆红素吸附率(董明清等，吉林大学学报(医学版)，2010,36(01):19)在30％左右，而日本可乐丽的BL-300吸附柱对血浆胆红素的吸附率可达58.1％(高蕾等.中国血液净化,2008,11(7):615-617.)。其他类型的胆红素吸附剂目前鲜有市售商品化的报道，更多的是在实验室开发中，尚有较多技术问题需要解决。
技术实现思路
针对现有胆红素灌流吸附剂技术中存在的制备工艺复杂，成本昂贵，产物吸附效率较低等不足，本专利技术的目的是提供一种胆红素去除用的血液灌流树脂吸附剂的制备方法。本专利技术针对胆红素吸附的特点要求，选取具有一定结构参数的聚合物微球作为载体，对所选的树脂载体先通过胺化，接枝具有一定长度的间隔臂，再对间隔臂末端进行季铵化，最后对这种吸附剂包膜聚甲基丙烯酸-β-羟乙酯。该制备方法具有难度低、易于控制的优点，获得的胆红素去除用的血液灌流树脂吸附剂具有良好的生物相容性，对血浆中的胆红素有较好的选择吸附性，可应用于血液灌流治疗领域。本专利技术公开了一种胆红素去除用血液灌流树脂吸附剂的制备方法，具体包括以下步骤：(1)选择交联度4～20％，总平均孔径10～100nm，粒径30～80目的交联丙烯酸酯聚合物微球作为胆红素去除用血液灌流树脂吸附剂的载体；所述的丙烯酸酯聚合物微球选自：丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸乙酯或甲基丙烯酸缩水甘油酯；(2)对所选择的树脂吸附剂的载体表面接枝间隔臂：将上述树脂吸附剂的载体用大量乙醇和去离子水洗净并干燥后，加入溶剂中溶胀1-2小时，随后加入胺化剂进行胺化，升温至80～120℃，300转/分钟搅拌下恒温反应12-18小时后出料，用去离子水洗涤过滤，得到接枝间隔臂的树脂吸附剂；所述的溶剂选自：二甲基甲酰胺、苯乙酮、二氯乙烷或正丁醇，其与树脂吸附剂载体的质量比为2:1～5:1。所述的胺化剂选自：己二胺、三乙烯四胺或四乙烯五胺，其与树脂吸附剂载体的质量比为1:1～3:1。(3)对上述树脂吸附剂上所接枝的间隔臂末端季铵化。(4)对步骤(3)获得的树脂吸附剂进行表面包膜处理：将洗净后的树脂吸附剂与含有甲基丙烯酸-β-羟乙酯单体(HEMA)、交联剂、致孔剂以及引发剂的油相溶液充分混合，再转移到保温在50-55℃的含有3％氯化钠与1％明胶的水相溶液中，在300转/分钟的搅拌条件下，反应10-20分钟，然后升温至65-70℃反应4-6小时，再升温至75-80℃固化4-6小时。最后将产物滤干，用相对于所述产物3-5倍体积的乙醇与8-10倍体积的去离子水交替清洗3次，过滤；所述的交联剂选自：双甲基丙烯酸乙二醇酯、乙二醇二乙基二烯丙基酯、二丙烯酸-1，4-丁二醇酯或丙烯酸丁酯。所述的引发剂选自：偶氮二异丁氰、偶氮二异庚腈、过氧化苯甲酰或过氧化月桂酰。所述的致孔剂选自：乙酸乙酯、正丁醇、十二醇或它们中的多个。所述的引发剂与树脂吸附剂的质量比为1:2000～1:4000。所述的HEMA单体与交联剂、致孔剂、树脂吸附剂的体积比为1:0.01～0.02:0.5:2～8。本专利技术的优点和有益效果：与现有技术相比，本专利技术选取的树脂吸附剂的载体属于丙烯酸酯类交联聚合物微球，它们具有表面亲水、内部骨架疏水的特点，配合优选的载体孔结构参数以及粒径分布，有利于吸引脂溶性的胆红素进入吸附剂内部；在接枝间隔臂时，本专利技术所选的载体避免了一般交联聚苯乙烯-二乙烯基苯树脂常常需要先使用强致癌物氯甲基甲醚或二氯甲醚进行氯甲基化的问题，因此制备工艺除操作难度低易于控制外，还有绿色安全，对环境友好的优点；本专利技术在引入间隔臂后对间隔臂末端季铵化，相比现有单纯的接枝或季铵化的技术方式，可以有效的利用空间效应和基团的强静电吸引吸附胆红素分子，提高胆红素吸附效率；利用生物相容性良好HEMA为吸附剂包膜，有效的改善了吸附剂的血液相容性。附图说明图1是胆红素标准吸附曲线。图2是本专利技术的6个树脂吸附剂样品在吸附试验过程中不同时间点模拟血浆内的胆红素浓度。具体实施方式下面通过实施例对本专利技术作进一步的详细说明：实施例一：(1)选择交联度4～20％，总平均孔径10～100nm，粒径30～80目的交联聚甲基丙烯酸甲酯作为胆红素去除用高分子树脂型吸附剂的载体；(2)对所选择的树脂吸附剂载体表面接枝间隔臂：称取上述树脂吸附剂载体100g，洗净后置于带有温度计、搅拌器的三口烧瓶中，加入200g二甲基甲酰胺溶胀1小时，随后加入200g己二胺进行胺化，升温至120℃，在300转/分钟搅拌下恒温反应12小时后本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种胆红素去除用血液灌流树脂吸附剂的制备方法，其特征在于包括以下步骤：(1)选择交联度为4～20％、总平均孔径为10～100nm、粒径为30～80目的交联丙烯酸酯聚合物微球作为胆红素去除用血液灌流树脂吸附剂的载体；(2)对所述树脂吸附剂的载体表面接枝间隔臂：将所述树脂吸附剂的载体用乙醇和去离子水洗净并干燥后，加入溶剂中溶胀1‑2小时，随后加入胺化剂进行胺化，升温至80～120℃，300转/分钟搅拌下恒温反应12‑18小时后出料，用去离子水洗涤过滤，得到接枝间隔臂的树脂吸附剂；(3)对所述树脂吸附剂上所接枝的间隔臂末端季铵化；(4)对步骤(3)获得的树脂吸附剂进行表面包膜处理：将洗净后的树脂吸附剂与含有甲基丙烯酸‑β‑羟乙酯单体HEMA、交联剂、致孔剂以及引发剂的油相溶液充分混合，再转移到保温在50‑55℃的含有3％氯化钠与1％明胶的水相溶液中，在300转/分钟的搅拌条件下，反应10‑20分钟，然后升温至65‑70℃反应4‑6小时，再升温至75‑80℃固化4‑6小时，最后将产物滤干，用相对于所述产物3‑5倍体积的乙醇与8‑10倍体积的去离子水交替清洗3次，过滤。

【技术特征摘要】
1.一种胆红素去除用血液灌流树脂吸附剂的制备方法，其特征在于包括以下步骤：(1)选择交联度为4～20％、总平均孔径为10～100nm、粒径为30～80目的交联丙烯酸酯聚合物微球作为胆红素去除用血液灌流树脂吸附剂的载体；(2)对所述树脂吸附剂的载体表面接枝间隔臂：将所述树脂吸附剂的载体用乙醇和去离子水洗净并干燥后，加入溶剂中溶胀1-2小时，随后加入胺化剂进行胺化，升温至80～120℃，300转/分钟搅拌下恒温反应12-18小时后出料，用去离子水洗涤过滤，得到接枝间隔臂的树脂吸附剂；(3)对所述树脂吸附剂上所接枝的间隔臂末端季铵化；(4)对步骤(3)获得的树脂吸附剂进行表面包膜处理：将洗净后的树脂吸附剂与含有甲基丙烯酸-β-羟乙酯单体HEMA、交联剂、致孔剂以及引发剂的油相溶液充分混合，再转移到保温在50-55℃的含有3％氯化钠与1％明胶的水相溶液中，在300转/分钟的搅拌条件下，反应10-20分钟，然后升温至65-70℃反应4-6小时，再升温至75-80℃固化4-6小时，最后将产物滤干，用相对于所述产物3-5倍体积的乙醇与8-10倍体积的去离子水交替清洗3次，过滤。2.根据权利要求1所述的胆红素去除用血液灌流树脂吸附剂的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述的交联丙烯酸酯聚合物微球选自：丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸乙酯及甲基丙烯酸...

【专利技术属性】
技术研发人员：孙康，王解兵，
申请(专利权)人：苏州驿通滤材科技有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32