一种甲状旁腺激素类似物的合成方法技术

本发明专利技术涉及医药合成领域，公开了一种甲状旁腺激素类似物的合成方法。本发明专利技术所述方法按照甲状旁腺激素类似物Abaloparatide肽链C端至N端的氨基酸顺序，合成1-15、16-23和24-33片段，然后再将这3个多肽片段偶联得到Abaloparatide，本发明专利技术多个片段合成同时进行，合成周期短，中间体易纯化，成本低，最终产品纯度高，产品总收率高，利于Abaloparatide的大规模生产。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及医药合成领域，具体涉及一种甲状旁腺激素类似物的合成方法。
技术介绍
甲状旁腺激素是维持机体钙磷代谢平衡的一种重要的调钙激素，是重要的骨形成促进剂。甲状旁腺激素可以调节骨代谢，直接刺激成骨细胞和破骨细胞，具有促进骨形成和促进破骨细胞活性的双重作用。低剂量可促进骨骼重建，增加骨强度，但大剂量应用时，一方面引起破骨细胞广泛活化，另一方面成骨细胞的功能受到抑制，可导致骨量丢失甲状旁腺激素相关肽是甲状旁腺素类似物，其为合成多肽激素。目前，人工合成的特立帕肽(FORTEO)，为现今临床推荐使用的惟一有效骨形成刺激剂，关于特立帕肽治疗骨质疏松症的系统评价显示，特立帕肽可明显升高腰椎、股骨颈及总体的骨密度，可降低椎体和非椎体骨折率并改善骨微结构。Abaloparatide是Radius Health,Inc.开发的一种甲状旁腺激素类似物，开发作为骨合成代谢治疗骨质疏松症。Abaloparatide-SC是可注射的皮下制剂。2009年8月，临床2期的数据显示，Abaloparatide-SC在脊柱和臀部产生更快更大的骨密度增加，比FORTEO(特立帕肽)高钙血症少得多。2011年4月，本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种甲状旁腺激素类似物的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：步骤1、固相合成在SEQ ID NO:1所示氨基酸序列上的Lys侧链上、His侧链上、Thr侧链上偶联有保护基且在SEQ ID NO:1所示氨基酸序列C端偶联有氨基树脂的肽树脂片段1；固相合成在SEQ ID NO:2所示氨基酸序列N端、Arg侧链上、Gln侧链上、Glu侧链上、Asp侧链上偶联有保护基的肽片段2；固相合成在SEQ ID NO:3所示氨基酸序列N端、Ser侧链上、Glu侧链上、Thr侧链上、His侧链上、Lys侧链上、Gln侧链上、Asp侧链上偶联有保护基的肽片段3；步骤2、将肽片段2的C端与肽树脂片段1的N端进行偶联反...

【技术特征摘要】
1.一种甲状旁腺激素类似物的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：步骤1、固相合成在SEQ ID NO:1所示氨基酸序列上的Lys侧链上、His侧链上、Thr侧链上偶联有保护基且在SEQ ID NO:1所示氨基酸序列C端偶联有氨基树脂的肽树脂片段1；固相合成在SEQ ID NO:2所示氨基酸序列N端、Arg侧链上、Gln侧链上、Glu侧链上、Asp侧链上偶联有保护基的肽片段2；固相合成在SEQ ID NO:3所示氨基酸序列N端、Ser侧链上、Glu侧链上、Thr侧链上、His侧链上、Lys侧链上、Gln侧链上、Asp侧链上偶联有保护基的肽片段3；步骤2、将肽片段2的C端与肽树脂片段1的N端进行偶联反应获得肽树脂Ⅰ；步骤3、脱去肽树脂Ⅰ的N端保护基并与肽片段3的C端进行偶联反应获得肽树脂Ⅱ，加入裂解液去除肽树脂Ⅱ的树脂以及所有保护基得到Abaloparatide粗品；步骤4、Abaloparatide粗品纯化后获得Abaloparatide纯品。2.根据权利要求1所述合成方法，其特征在于，步骤1所述固相合成肽树脂片段1为：步骤A1、Fmoc-Thr(tBu)-OH在偶联体系作用下与氨基树脂进行偶联反应得到Fmoc-Thr(tBu)-氨基树脂；步骤A2、脱除Fmoc保护基得到H-Thr(tBu)-氨基树脂，Fmoc-His(Trt)-OH在偶联体系作用下与H-Thr(tBu)-氨基树脂进行偶联反应得到Fmoc-His(Trt)-Thr(tBu)-氨基树脂；步骤A3、按照SEQ ID NO:1所示氨基酸序列C端到N端的顺序，依次逐个将Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Lys(Boc)-OH、Fmoc-2-MeAla-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Lys(Boc)-OH、Fmoc-Glu(OtBu)-OH、Fmoc-Leu-OH按照步骤A2偶联方式进行氨基酸延伸偶联，最后脱除N端Fmoc保护基得到H-Leu-Glu-Lys(Boc)-Leu-Leu-2-MeAla-Lys(Boc)-Leu-His(Trt)-Thr(tBu)-氨基树脂，即肽树脂片段1；其中，所述Fmoc为氨基酸N端保护基，所述Trt、tBu、Boc为氨基酸侧链保护基。3.根据权利要求1或2所述合成方法，其特征在于，所述氨基树脂为0.2-1.0mmol/g的Rink amide Resin树脂、Rink amide AM Resin树脂、Rink amide MBHA Resin树脂。4.根据权利要求1所述合成方法，其特征在于，步骤1所述固相合成肽片段2为：步骤B1、Fmoc-Leu-OH在偶联体系作用下与载体树脂进行偶联反应得到Fmoc-Leu-载体树脂；步骤B2、脱除Fmoc保护基得到H-Leu-载体树脂，Fmoc-Glu(OtBu)-OH在偶联体系作用下与H-Leu-载体树脂进行偶联反应得到Fmoc-Glu(OtBu)-Leu-载体树脂步骤B3、按照SEQ ID NO:2所示氨基酸序列C端到N端的顺序，依次逐个将Fmoc-Arg(Pbf)-OH、Fmoc-Arg(Pbf)-OH、Fmoc-Arg(Pbf)-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Asp(OtBu)-OH、Fmoc-Gln(Trt)-OH按照步骤B2偶联方式进行氨基酸延伸偶联...

【专利技术属性】
技术研发人员：肖庆，聂涛，陶安进，袁建成，
申请(专利权)人：深圳翰宇药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：广东;44