针对TIM‑3的抗体分子及其用途制造技术

公开了与TIM‑3特异性地结合的抗体分子。可以使用抗TIM‑3抗体分子来治疗、预防和/或诊断免疫、癌性或感染性状况和/或病症。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】对相关申请的交叉引用本申请要求2014年1月31日提交的美国临时申请号61/934，469和2014年12月19日提交的美国临时申请号62/094，912的权益，在此通过全文引用并入上述申请的内容。序列表本申请包含已经以ASCII形式以电子方式提交的序列表，在此通过全文引用插入。所说的ASCII副本是在2015年1月26日创造的，被命名为C2160-7002WO_SL.txt并且大小为208，625个字节。
技术介绍
幼稚CD4+T辅助细胞的活化导致至少两种不同的效应子群Th1细胞和Th2细胞的发展。参见US 7，470，428；Mosmann T R等人(1986)J Immunol 136:2348-57；Mosmann T R等人(1996)Immunol Today 17:138-46；Abbas A K等人(1996)Nature 383:787-793。Th1细胞产生细胞因子(例如干扰素γ、白介素-2、肿瘤坏死因子α和淋巴毒素)，这些细胞因子通常与细胞介导的抗细胞内病原体的免疫应答、迟发型超敏性反应(Sher A等人(1992)Annu Rev Immunol 10:385-409)和器官特异性自身免疫疾病的诱导有联系。Liblau R S等人(1995)Immunol Today 16:34-38。Th2细胞产生对于控制细胞外的蠕虫感染和促进特应性和变态反应性疾病至关重要的细胞因子(例如IL-4、IL-10和IL-13)。Sher A等人(1992)Annu Rev Immunol 10:385-409。除了它们在疾病中的不同作用之外，Th1和Th2细胞还交叉调节彼此的扩展和功能。因此，对Th2细胞的优先诱导抑制自身免疫疾病(Kuchroo V K等人(1995)Cell 80:707-18；Nicholson L B等人(1995)Immunity 3:397-405)，并且对Th1细胞的占优势的诱导能够调节哮喘、特应性和过敏性的诱导。Lack G等人(1994)J Immunol 152:2546-54；Hofstra C L等人(1998)J Immunol 161:5054-60。TIM-3是例如在分泌IFN-γ的Th1(T辅助1)CD4+细胞和细胞毒性的CD8+T细胞上被表达的跨膜受体蛋白。TIM 3一般不在幼稚T细胞上被表达，而是在活化的效应T细胞上被上调。TIM-3在调节体内的免疫性和耐受度中具有作用(参见Hastings等人的Eur J.Immunol.2009 Sep；39(9:2492-501)。本领域需要新的调节TIM-3功能和表达TIM-3的细胞的功能的分子。专利技术概述本文中公开了以高亲和性和特异性与TIM-3(T细胞免疫球蛋白结构域和粘蛋白结构域3)结合的抗体分子。还提供了编码抗体分子的核酸分子、表达载体、宿主细胞和用于制造抗体分子的方法。还提供了包含抗体分子的免疫缀合物、多或双特异性抗体分子和药物组合物。可以使用本文中公开的抗TIM-3抗体分子(单独或与其它活性剂或治疗方式组合)来治疗、预防和/或诊断免疫病症、癌症、感染性疾病、克罗恩氏病、脓毒病、SIRS(全身性炎性反应综合征)和肾小球性肾炎。因此，本文中公开了用于检测TIM-3的组合物和方法以及利用抗TIM-3抗体分子治疗包括癌症和免疫病症在内的各种病症的方法。因此，在某些方面中，本公开提供具有下列性质(a)、(b)、(c)、(d)、(e)、(f)、(g)、(h)、(i)、(j)、(k)、(l)、(m)、(n)、(o)、(p)或(q)中的一种或更多种(例如2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16或全部)的抗体分子(例如分离的或重组的抗体分子):(a)以高亲和性，例如以小于大约100nM，典型地大约10nM，以及更典型地大约1-0.1nM或更强的，例如小于大约0.2、0.16、0.15、0.1、0.075、0.05或0.042nM的解离常数(KD)，与TIM-3(例如人TIM-3)结合，(b)以小于大约100nM，典型地大约10nM，以及更典型地大约3-0.3nM或更强的，例如1-0.1nM或更强的，例如小于大约1nM、0.75nM或0.68nM的解离常数(KD)与非人灵长类TIM-3(例如食蟹猴TIM-3)基本上结合，(c)抑制TIM-3与TIM-3配体(例如磷脂酰丝氨酸(PtdSer)、HMGB1或CEACAM-1)的结合，(d)增强在T细胞(例如CD4+或CD8+T细胞)中(例如在IL-12存在下采用抗CD3/CD28刺激的CD4+T细胞中)或在采用抗CD3/CD28刺激的T细胞-DC自体培养测定中，IFN-γ和/或TNF-α的分泌和/或增殖，(e)增强抗靶细胞(例如K562细胞)的细胞毒性的NK(天然杀伤)细胞活性，例如在体外测定中，(f)增强巨噬细胞或抗原呈递细胞刺激T细胞应答的能力，例如增加抗原呈递细胞的IL-12分泌，(g)与TIM-3上的表位特异性地结合，该表位例如是与被本文中描述的抗体分子(例如如本文中描述的鼠或人源化的抗TIM-3抗体分子，例如表1-4的抗体分子)识别的表位相同或相似的表位，(h)显示与表1-4的抗体分子相同或相似的结合亲和性或特异性或两者，(i)显示与表1-4中描述的抗体分子(例如重链可变区和轻链可变区)相同或相似的结合亲和性或特异性或两者，(j)显示与包含图1-4中显示的氨基酸序列的抗体分子(例如重链可变区和轻链可变区)相同或相似的结合亲和性或特异性或两者，(k)抑制(例如竞争性地抑制)第二抗体分子与TIM-3的结合，其中第二抗体分子是本文中描述的抗体分子，例如选自表1-4的抗体分子，(l)针对TIM-3与第二抗体分子结合相同的(或基本上相同的)或重叠的(或基本上重叠的)表位，其中第二抗体分子是本文中描述的抗体分子，例如选自表1-4的抗体分子，(m)针对TIM-3，与第二抗体分子竞争结合，和/或结合相同的(或基本上相同的)或重叠的(或基本上重叠的)表位，其中第二抗体分子是本文中描述的抗体分子，例如选自表1-4的抗体分子，例如，通过实施例11中描述的方法所确定的，(n)具有本文中描述的抗体分子(例如选自表1-4的抗体分子)的一种或更多种生物学性质，(o)具有本文中描述的抗体分子(例如选自表1-4的抗体分子)的一种或更多种药物动力学性质，(p)调整(例如增强或抑制)TIM-3的一种或更多种活性，例如导致下列中的一种或更多种:增强T细胞中IFN-γ和/或TNF-α的分泌；增强T细胞(例如CD4+或CD8+T细胞)中的增殖；增强NK细胞的细胞毒性活性；减小调节性T细胞(Tregs)的阻抑子活性；或增大巨噬细胞和/或抗原呈递细胞的免疫刺激性质，例如增加细胞因子分泌，例如IL-12分泌；或(q)与在下列内部的一个或更多个残基结合:TIM-3的靠近A链N-端的两个残基(在人TIM-3中的残基Val24和Glu25)、BC环、CC’环、F链、FG环和G链，或与在下列两种、三种、四种、五种或全部的组合内部的一个或更多个残基结合:TIM-3的靠近A链N-端的两个残基(在人TIM-3中的残基Val24和Glu25)、BC环、CC’本文档来自技高网...

【技术保护点】
能够与人T细胞免疫球蛋白结构域和粘蛋白结构域3(TIM‑3)结合的分离的抗体分子，其包含:(a)重链可变区(VH)，其包含选自SEQ ID NO:9的VHCDR1氨基酸序列、SEQ ID NO:10的VHCDR2氨基酸序列和SEQ ID NO:5的VHCDR3氨基酸序列；和轻链可变区(VL)，其包含SEQ ID NO:12的VLCDR1氨基酸序列、SEQ ID NO:13的VLCDR2氨基酸序列和SEQ ID NO:14的VLCDR3氨基酸序列；(b)VH，其包含选自SEQ ID NO:3的VHCDR1氨基酸序列、SEQ ID NO:4的VHCDR2氨基酸序列和SEQ ID NO:5的VHCDR3氨基酸序列；和VL，其包含SEQ ID NO:6的VLCDR1氨基酸序列、SEQ ID NO:7的VLCDR2氨基酸序列和SEQ ID NO:8的VLCDR3氨基酸序列；(c)VH，其包含选自SEQ ID NO:9的VHCDR1氨基酸序列、SEQ ID NO:25的VHCDR2氨基酸序列和SEQ ID NO:5的VHCDR3氨基酸序列；和VL，其包含SEQ ID NO:12的VLCDR1氨基酸序列、SEQ ID NO:13的VLCDR2氨基酸序列和SEQ ID NO:14的VLCDR3氨基酸序列；(d)VH，其包含选自SEQ ID NO:3的VHCDR1氨基酸序列、SEQ ID NO:24的VHCDR2氨基酸序列和SEQ ID NO:5的VHCDR3氨基酸序列；和VL，其包含SEQ ID NO:6的VLCDR1氨基酸序列、SEQ ID NO:7的VLCDR2氨基酸序列和SEQ ID NO:8的VLCDR3氨基酸序列；(e)VH，其包含选自SEQ ID NO:9的VHCDR1氨基酸序列、SEQ ID NO:31的VHCDR2氨基酸序列和SEQ ID NO:5的VHCDR3氨基酸序列；和VL，其包含SEQ ID NO:12的VLCDR1氨基酸序列、SEQ ID NO:13的VLCDR2氨基酸序列和SEQ ID NO:14的VLCDR3氨基酸序列；或(f)VH，其包含选自SEQ ID NO:3的VHCDR1氨基酸序列、SEQ ID NO:30的VHCDR2氨基酸序列和SEQ ID NO:5的VHCDR3氨基酸序列；和VL，其包含SEQ ID NO:6的VLCDR1氨基酸序列、SEQ ID NO:7的VLCDR2氨基酸序列和SEQ ID NO:8的VLCDR3氨基酸序列。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.01.31 US 61/934,469;2014.12.19 US 62/094,9121.能够与人T细胞免疫球蛋白结构域和粘蛋白结构域3(TIM-3)结合的分离的抗体分子，其包含:(a)重链可变区(VH)，其包含选自SEQ ID NO:9的VHCDR1氨基酸序列、SEQ ID NO:10的VHCDR2氨基酸序列和SEQ ID NO:5的VHCDR3氨基酸序列；和轻链可变区(VL)，其包含SEQ ID NO:12的VLCDR1氨基酸序列、SEQ ID NO:13的VLCDR2氨基酸序列和SEQ ID NO:14的VLCDR3氨基酸序列；(b)VH，其包含选自SEQ ID NO:3的VHCDR1氨基酸序列、SEQ ID NO:4的VHCDR2氨基酸序列和SEQ ID NO:5的VHCDR3氨基酸序列；和VL，其包含SEQ ID NO:6的VLCDR1氨基酸序列、SEQ ID NO:7的VLCDR2氨基酸序列和SEQ ID NO:8的VLCDR3氨基酸序列；(c)VH，其包含选自SEQ ID NO:9的VHCDR1氨基酸序列、SEQ ID NO:25的VHCDR2氨基酸序列和SEQ ID NO:5的VHCDR3氨基酸序列；和VL，其包含SEQ ID NO:12的VLCDR1氨基酸序列、SEQ ID NO:13的VLCDR2氨基酸序列和SEQ ID NO:14的VLCDR3氨基酸序列；(d)VH，其包含选自SEQ ID NO:3的VHCDR1氨基酸序列、SEQ ID NO:24的VHCDR2氨基酸序列和SEQ ID NO:5的VHCDR3氨基酸序列；和VL，其包含SEQ ID NO:6的VLCDR1氨基酸序列、SEQ ID NO:7的VLCDR2氨基酸序列和SEQ ID NO:8的VLCDR3氨基酸序列；(e)VH，其包含选自SEQ ID NO:9的VHCDR1氨基酸序列、SEQ ID NO:31的VHCDR2氨基酸序列和SEQ ID NO:5的VHCDR3氨基酸序列；和VL，其包含SEQ ID NO:12的VLCDR1氨基酸序列、SEQ ID NO:13的VLCDR2氨基酸序列和SEQ ID NO:14的VLCDR3氨基酸序列；或(f)VH，其包含选自SEQ ID NO:3的VHCDR1氨基酸序列、SEQ ID NO:30的VHCDR2氨基酸序列和SEQ ID NO:5的VHCDR3氨基酸序列；和VL，其包含SEQ ID NO:6的VLCDR1氨基酸序列、SEQ ID NO:7的VLCDR2氨基酸序列和SEQ ID NO:8的VLCDR3氨基酸序列。2.权利要求1的抗体分子，包含VH，其包含选自SEQ ID NO:9的VHCDR1氨基酸序列、SEQ ID NO:10的VHCDR2氨基酸序列和SEQ ID NO:5的VHCDR3氨基酸序列；和VL，其包含SEQ ID NO:12的VLCDR1氨基酸序列、SEQ ID NO:13的VLCDR2氨基酸序列和SEQ ID NO:14的VLCDR3氨基酸序列。3.权利要求1的抗体分子，包含VH，其包含选自SEQ ID NO:3的VHCDR1氨基酸序列、SEQ ID NO:4的VHCDR2氨基酸序列和SEQ ID NO:5的VHCDR3氨基酸序列；和VL，其包含SEQ ID NO:6的VLCDR1氨基酸序列、SEQ ID NO:7的VLCDR2氨基酸序列和SEQ ID NO:8的VLCDR3氨基酸序列。4.权利要求1的抗体分子，包含VH，其包含选自SEQ ID NO:9的VHCDR1氨基酸序列、SEQ ID NO:25的VHCDR2氨基酸序列和SEQ ID NO:5的VHCDR3氨基酸序列；和VL，其包含SEQ ID NO:12的VLCDR1氨基酸序列、SEQ ID NO:13的VLCDR2氨基酸序列和SEQ ID NO:14的VLCDR3氨基酸序列。5.权利要求1的抗体分子，包含VH，其包含选自SEQ ID NO:3的VHCDR1氨基酸序列、SEQ ID NO:24的VHCDR2氨基酸序列和SEQ ID NO:5的VHCDR3氨基酸序列；和VL，其包含SEQ ID NO:6的VLCDR1氨基酸序列、SEQ ID NO:7的VLCDR2氨基酸序列和SEQ ID NO:8的VLCDR3氨基酸序列。6.权利要求1的抗体分子，包含VH，其包含选自SEQ ID NO:9的VHCDR1氨基酸序列、SEQ ID NO:31的VHCDR2氨基酸序列和SEQ ID NO:5的VHCDR3氨基酸序列；和VL，其包含SEQ ID NO:12的VLCDR1氨基酸序列、SEQ ID NO:13的VLCDR2氨基酸序列和SEQ ID NO:14的VLCDR3氨基酸序列。7.权利要求1的抗体分子，包含VH，其包含选自SEQ ID NO:3的VHCDR1氨基酸序列、SEQ ID NO:30的VHCDR2氨基酸序列和SEQ ID NO:5的VHCDR3氨基酸序列；和VL，其包含SEQ ID NO:6的VLCDR1氨基酸序列、SEQ ID NO:7的VLCDR2氨基酸序列和SEQ ID NO:8的VLCDR3氨基酸序列。8.权利要求1-7中任意一项所述的抗体分子，其中所说的抗体分子是人源化的抗体分子。9.权利要求1-8中任意一项所述的抗体分子，其中所说的抗体分子是单特异性抗体分子。10.权利要求1-8中任意一项所述的抗体分子，其中所说的抗体分子是双特异性抗体分子。11.权利要求10抗体分子，其中所说的抗体分子具有对于TIM-3的第一结合特异性和对于PD-1、LAG-3、CEACAM-1、CEACAM-5、PD-L1或PD-L2的第二结合特异性。12.权利要求1-11中任意一项所述的抗体分子，其中所说的抗体分子包含抗体的抗原结合片段。13.权利要求12抗体分子，其中所说的抗体分子包含半抗体或半抗体的抗原结合片段。14.权利要求1-13中任意一项所述的抗体分子，它是Fab、F(ab’)2、Fv或单链Fv片段(scFv)。15.权利要求1-14中任意一项所述的抗体分子，它与TIM-3的IgV结构域结合。16.权利要求1-15中任意一项所述的抗体分子，它包含重链可变结构域，该重链可变结构域包括与SEQ ID NO:1、16、26、32、36、44、48、52、60、68、72、76、80、84、92或100中的任何至少85％相同的氨基酸序列。17.权利要求1-16中任意一项所述的抗体分子，它包含重链可变结构域，该重链可变结构域包括SEQ ID NO:1、16、26、32、36、44、48、52、60、68、72、76、80、84、92或100的氨基酸序列。18.权利要求1-17中任意一项所述的抗体分子，它包含轻链可变结构域，该轻链可变结构域包括与SEQ ID NO:2、20、40、56、64、88、96或104中任何至少85％相同的氨基酸序列。19.权利要求1-18中任意一项所述的抗体分子，它包含轻链可变结构域，该轻链可变结构域包括SEQ ID NO:2、20、40、56、64、88、96或104的氨基酸序列。20.权利要求1-19中任意一项所述的抗体分子，它包含重链可变结构域，该重链可变结构域包括SEQ ID NO:1氨基酸序列。21.权利要求1-19中任意一项所述的抗体分子，它包含重链可变结构域，该重链可变结构域包括SEQ ID NO:16氨基酸序列。22.权利要求1-21中任意一项所述的抗体分子，它包含重链，该重链包括SEQ ID NO:18或SEQ ID NO:121氨基酸序列。23.权利要求1-19中任意一项所述的抗体分子，它包含重链可变结构域，该重链可变结构域包括SEQ ID NO:26氨基酸序列。24.权利要求1-19或23中任意一项所述的抗体分子，它包含重链，该重链包括SEQ ID NO:28氨基酸序列。25.权利要求1-19中任意一项所述的抗体分子，它包含重链可变结构域，该重链可变结构域包括SEQ ID NO:32氨基酸序列。26.权利要求1-19或25中任意一项所述的抗体分子，它包含重链，该重链包括SEQ ID NO:34氨基酸序列。27.权利要求1-19中任意一项所述的抗体分子，它包含重链可变结构域，该重链可变结构域包括SEQ ID NO:36氨基酸序列。28.权利要求1-19或27中任意一项所述的抗体分子，它包含重链，该重链包括SEQ ID NO:38或SEQ ID NO:116氨基酸序列。29.权利要求1-19中任意一项所述的抗体分子，它包含重链可变结构域，该重链可变结构域包括SEQ ID NO:44氨基酸序列。30.权利要求1-19或29中任意一项所述的抗体分子，它包含重链，该重链包括SEQ ID NO:46氨基酸序列。31.权利要求1-19中任意一项所述的抗体分子，它包含重链可变结构域，该重链可变结构域包括SEQ ID NO:48氨基酸序列。32.权利要求1-19或31中任意一项所述的抗体分子，它包含重链，该重链包括SEQ ID NO:50氨基酸序列。33.权利要求1-19中任意一项所述的抗体分子，它包含重链可变结构域，该重链可变结构域包括SEQ ID NO:52氨基酸序列。34.权利要求1-19或33中任意一项所述的抗体分子，它包含重链，该重链包括SEQ ID NO:54氨基酸序列。35.权利要求1-19中任意一项所述的抗体分子，它包含重链可变结构域，该重链可变结构域包括SEQ ID NO:60氨基酸序列。36.权利要求1-19或35中任意一项所述的抗体分子，它包含重链，该重链包括SEQ ID NO:62氨基酸序列。37.权利要求1-19中任意一项所述的抗体分子，它包含重链可变结构域，该重链可变结构域包括SEQ ID NO:68氨基酸序列。38.权利要求1-19或37中任意一项所述的抗体分子，它包含重链，该重链包括SEQ ID NO:70氨基酸序列。39.权利要求1-19中任意一项所述的抗体分子，它包含重链可变结构域，该重链可变结构域包括SEQ ID NO:72氨基酸序列。40.权利要求1-19或39中任意一项所述的抗体分子，它包含重链，该重链包括SEQ ID NO:74氨基酸序列。41.权利要求1-19中任意一项所述的抗体分子，它包含重链可变结构域，该重链可变结构域包括SEQ ID NO:76氨基酸序列。42.权利要求1-19或41中任意一项所述的抗体分子，它包含重链，该重链包括SEQ ID NO:78氨基酸序列。43.权利要求1-19中任意一项所述的抗体分子，它包含重链可变结构域，该重链可变结构域包括SEQ ID NO:80氨基酸序列。44.权利要求1-19或43中任意一项所述的抗体分子，它包含重链，该重链包括SEQ ID NO:82氨基酸序列。45.权利要求1-19中任意一项所述的抗体分子，它包含重链可变结构域，该重链可变结构域包括SEQ ID NO:84氨基酸序列。46.权利要求1-19或45中任意一项所述的抗体分子，它包含重链，该重链包括SEQ ID NO:86氨基酸序列。47.权利要求1-19中任意一项所述的抗体分子，它包含重链可变结构域，该重链可变结构域包括SEQ ID NO:92氨基酸序列。48.权利要求1-19或47中任意一项所述的抗体分子，它包含重链，该重链包括SEQ ID NO:94氨基酸序列。49.权利要求1-19中任意一项所述的抗体分子，它包含重链可变结构域，该重链可变结构域包括SEQ ID NO:100氨基酸序列。50.权利要求1-19或49中任意一项所述的抗体分子，它包含重链，该重链包括SEQ ID NO:102氨基酸序列。51.权利要求1-50中任意一项所述的抗体分子，它包含轻链可变结构域，该轻链可变结构域包括SEQ ID NO:2氨基酸序列。52.权利要求1-50中任意一项所述的抗体分子，它包含轻链可变结构域，该轻链可变结构域包括SEQ ID NO:20氨基酸序列。53.权利要求1-52中任意一项所述的抗体分子，它包含轻链，该轻链包括SEQ ID NO:22氨基酸序列。54.权利要求1-50中任意一项所述的抗体分子，它包含轻链可变结构域，该轻链可变结构域包括SEQ ID NO:40氨基酸序列。55.权利要求1-50或54中任意一项所述的抗体分子，它包含轻链，该轻链包括SEQ ID NO:42氨基酸序列。56.权利要求1-50中任意一项所述的抗体分子，它包含轻链可变结构域，该轻链可变结构域包括SEQ ID NO:56氨基酸序列。57.权利要求1-50或56中任意一项所述的抗体分子，它包含轻链，该轻链包括SEQ ID NO:58氨基酸序列。58.权利要求1-50中任意一项所述的抗体分子，它包含轻链可变结构域，该轻链可变结构域包括SEQ ID NO:64氨基酸序列。59.权利要求1-50或58中任意一项所述的抗体分子，它包含轻链，该轻链包括SEQ ID NO:66氨基酸序列。60.权利要求1-50中任意一项所述的抗体分子，它包含轻链可变结构域，该轻链可变结构域包括SEQ ID NO:88氨基酸序列。61.权利要求1-50或60中任意一项所述的抗体分子，它包含轻链，该轻链包括SEQ ID NO:90氨基酸序列。62.权利要求1-50中任意一项所述的抗体分子，它包含轻链可变结构域，该轻链可变结构域包括SEQ ID NO:96氨基酸序列。63.权利要求1-50或62中任意一项所述的抗体分子，它包含轻链，该轻链包括SEQ ID NO:98氨基酸序列。64.权利要求1-50中任意一项所述的抗体分子，它包含轻链可变结构域，该轻链可变结构域包括SEQ ID NO:104氨基酸序列。65.权利要求1-50或64中任意一项所述的抗体分子，它包含轻链，该轻链包括SEQ ID NO:106氨基酸序列。66.权利要求1-19中任意一项所述的抗体分子，它包含重链可变结构域，其包括SEQ ID NO:1氨基酸序列；和轻链可变结构域，其包括SEQ IDNO:2氨基酸序列。67.权利要求1-19中任意一项所述的抗体分子，它包含重链可变结构域，其包括SEQ ID NO:16氨基酸序列；和轻链可变结构域，其包括SEQ ID NO:20氨基酸序列。68.权利要求1-19中任意一项所述的抗体分子，它包含重链可变结构域，其包括SEQ ID NO:26氨基酸序列；和轻链可变结构域，其包括SEQ ID NO:20氨基酸序列。69.权利要求1-19中任意一项所述的抗体分子，它包含重链可变结构域，其包括SEQ ID NO:32氨基酸序列；和轻链可变结构域，其包括SEQ ID NO:20氨基酸序列。70.权利要求1-19中任意一项所述的抗体分子，它包含重链可变结构域，其包括SEQ ID NO:36氨基酸序列；和轻链可变结构域，其包括SEQ ID NO:40氨基酸序列。71.权利要求1-19中任意一项所述的抗体分子，它包含重链可变结构域，其包括SEQ ID NO:44氨基酸序列；和轻链可变结构域，其包括SEQ ID NO:40氨基酸序列。72.权利要求1-19中任意一项所述的抗体分子，它包含重链可变结构域，其包括SEQ ID NO:48氨基酸序列；和轻链可变结构域，其包括SEQ ID NO:40氨基酸序列。73.权利要求1-19中任意一项所述的抗体分子，它包含重链可变结构域，其包括SEQ ID NO:36氨基酸序列；和轻链可变结构域，其包括SEQ ID NO:20氨基酸序列。74.权利要求1-19中任意一项所述的抗体分子，它包含重链可变结构域，其包括SEQ ID NO:16氨基酸序列；和轻链可变结构域，其包括SEQ ID NO:40氨基酸序列。75.权利要求1-19中任意一项所述的抗体分子，它包含重链可变结构域，其包括SEQ ID NO:52氨基酸序列；和轻链可变结构域，其包括SEQ ID NO:56氨基酸序列。76.权利要求1-19中任意一项所述的抗体分子，它包含重链可变结构域，其包括SEQ ID NO:60氨基酸序列；和轻链可变结构域，其包括SEQ ID NO:56氨基酸序列。77.权利要求1-19中任意一项所述的抗体分子，它包含重链可变结构域，其包括SEQ ID NO:52氨基酸序列；和轻链可变结构域，其包括SEQ ID NO:64氨基酸序列。78.权利要求1-19中任意一项所述的抗体分子，它包含重链可变结构域，其包括SEQ ID NO:60氨基酸序列；和轻链可变结构域，其包括SEQ ID NO:64氨基酸序列。79.权利要求1-19中任意一项所述的抗体分子，它包含重链可变结构域，其包括SEQ ID NO:68氨基酸序列；和轻链可变结构域，其包括SEQ ID NO:64氨基酸序列。80.权利要求1-19中任意一项所述的抗体分子，它包含重链可变结构域，其包括SEQ ID NO:72氨基酸序列；和轻链可变结构域，其包括SEQ ID NO:64氨基酸序列。81.权利要求1-19中任意一项所述的抗体分子，它包含重链可变结构域，其包括SEQ ID NO:76氨基酸序列；和轻链可变结构域，其包括SEQ ID NO:56氨基酸序列。82.权利要求1-19中任意一项所述的抗体分子，它包含重链可变结构域，其包括SEQ ID NO:80氨基酸序列；和轻链可变结构域，其包括SEQ ID NO:56氨基酸序列。83.权利要求1-19中任意一项所述的抗体分子，它包含重链可变结构域，其包括SEQ ID NO:68氨基酸序列；和轻链可变结构域，其包括SEQ ID NO:56氨基酸序列。84.权利要求1-19中任意一项所述的抗体分子，它包含重链可变结构域，其包括SEQ ID NO:72氨基酸序列；和轻链可变结构域，其包括SEQ ID NO:56氨基酸序列。85.权利要求1-19中任意一项所述的抗体分子，它包含重链可变结构域，其包括SEQ ID NO:76氨基酸序列；和轻链可变结构域，其包括SEQ ID NO:64氨基酸序列。86.权利要求1-19中任意一项所述的抗体分子，它包含重链可变结构域，其包括SEQ ID NO:80氨基酸序列；和轻链可变结构域，其包括SEQ ID NO:64氨基酸序列。87.权利要求1-19中任意一项所述的抗体分子，它包含重链可变结构域，其包括SEQ ID NO:84氨基酸序列；和轻链可变结构域，其包括SEQ ID NO:88氨基酸序列。88.权利要求1-19中任意一项所述的抗体分子，它包含重链可变结构域，其包括SEQ ID NO:92氨基酸序列；和轻链可变结构域，其包括SEQ ID NO:96氨基酸序列。89.权利要求1-19中任意一项所述的抗体分子，它包含重链可变结构域，其包括SEQ ID NO:100氨基酸序列；和轻链可变结构域，其包括SEQ ID NO:104氨基酸序列。90.权利要求1-19中任意一项所述的抗体分子，它包含重链，其包括SEQ ID NO:18氨基酸序列；和轻链，其包括SEQ ID NO:22氨基酸序列。91.权利要求1-19中任意一项所述的抗体分子，它包含重链，其包括SEQ ID NO:28氨基酸序列；和轻链，其包括SEQ ID NO:22氨基酸序列。92.权利要求1-19中任意一项所述的抗体分子，它包含重链，其包括SEQ ID NO:34氨基酸序列；和轻链，其包括SEQ ID NO:22氨基酸序列。93.权利要求1-19中任意一项所述的抗体分子，它包含重链，其包括SEQ ID NO:38氨基酸序列；和轻链，其包括SEQ ID NO:42氨基酸序列。94.权利要求1-19中任意一项所述的抗体分子，它包含重链，其包括SEQ ID NO:46氨基酸序列；和轻链，其包括SEQ ID NO:42氨基酸序列。95.权利要求1-19中任意一项所述的抗体分子，它包含重链，其包括SEQ ID NO:50氨基酸序列；和轻链，其包括SEQ ID NO:42氨基酸序列。96.权利要求1-19中任意一项所述的抗体分子，它包含重链，其包括SEQ ID NO:116氨基酸序列；和轻链，其包括SEQ ID NO:22氨基酸序列。97.权利要求1-19中任意一项所述的抗体分子，它包含重链，其包括SEQ...

【专利技术属性】
技术研发人员：C·A·萨巴托斯佩顿，B·布拉尼迪，A·S·哈里斯，T·胡贝尔，T·皮聪卡，J·M·玛塔拉扎，W·A·布莱特勒，D·J·哈克林，M·瓦斯克兹，R·H·德克吕夫，D·T·梅津，G·J·弗里曼，T·胡，J·A·塔拉斯卡，F·许，
申请(专利权)人：诺华股份有限公司，儿童医疗中心有限公司，达纳法伯癌症研究公司，
类型：发明
国别省市：瑞士;CH