【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及特异性结合免疫调谐(immunomodulatory)受体程序性死亡-1(PD-1)的人抗体和人抗体的抗原结合片段，及使用那些抗体的治疗和诊断方法。
技术介绍
程序性死亡-1(PD-1)(也称CD279)是表达在活化T细胞和B细胞、天然杀伤细胞和单核细胞上的288个氨基酸的蛋白质受体。PD-1是CD28/CTLA-4(细胞毒性T淋巴细胞抗原)/ICOS(诱导型共刺激物)家族T细胞共抑制受体的成员(Chen等2013,Nat.Rev.Immunol.13:227-242)。PD-1的主要功能是减弱免疫反应(Riley 2009,Immunol.Rev.229:114-125)。PD-1具有两个配体，PD-配体1(PD-L1)和PD-L2。PD-L1(CD274、B7H1)广泛表达在淋巴和非淋巴组织二者如CD4和CD8T细胞、巨噬细胞谱系细胞、外周组织上，以及肿瘤细胞、病毒感染细胞和自身免疫组织细胞上。PD-L2(CD273、B7-DC)具有比PD-L1更受限制的表达，表达在活化树突细胞和巨噬细胞上(Dong等1999,Nature Med.)。PD-...
【技术保护点】
分离的抗体或其抗原结合片段，其与参考抗体或其抗原结合片段竞争结合人程序性死亡‑1(PD‑1)蛋白质，所述参考抗体或其抗原结合片段包含重链可变区(HCVR)的互补决定区(CDR)和轻链可变区(LCVR)的CDR，其中HCVR具有选自表1中所列HCVR序列的氨基酸序列，其中LCVR具有选自表1中所列LCVR序列的氨基酸序列，其中抗体具有一种或多种以下特性：(a)在25℃下在竞争夹心ELISA测定中测量，以小于3nM的IC50阻断人PD‑1蛋白质与PD‑L1的结合；(b)在37℃下在表面等离振子共振测定中测量，以小于约50nM的结合解离平衡常数(KD)结合单体人PD‑1；(c)在...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.01.23 US 61/930,576;2014.06.19 US 62/014,1811.分离的抗体或其抗原结合片段，其与参考抗体或其抗原结合片段竞争结合人程序性死亡-1(PD-1)蛋白质，所述参考抗体或其抗原结合片段包含重链可变区(HCVR)的互补决定区(CDR)和轻链可变区(LCVR)的CDR，其中HCVR具有选自表1中所列HCVR序列的氨基酸序列，其中LCVR具有选自表1中所列LCVR序列的氨基酸序列，其中抗体具有一种或多种以下特性：(a)在25℃下在竞争夹心ELISA测定中测量，以小于3nM的IC50阻断人PD-1蛋白质与PD-L1的结合；(b)在37℃下在表面等离振子共振测定中测量，以小于约50nM的结合解离平衡常数(KD)结合单体人PD-1；(c)在25℃下的表面等离振子共振测定中，以小于约12nM的KD结合单体人PD-1；(d)在25℃下的表面等离振子共振测定中，以小于约8.5nM的KD结合单体猕猴PD-1；(e)在25℃下在表面等离振子共振测定中测量，以大于约6.3分钟的解离半衰期(t1/2)结合单体人PD-1；和(f)在37℃下在表面等离振子共振测定中测量，以大于约0.9分钟的解离半衰期(t1/2)结合单体人PD-1。2.权利要求1的分离的抗体或抗原结合片段，其中参考抗体或其抗原结合片段包含表1中所示的HCVR/LCVR氨基酸序列对。3.权利要求2的分离的抗体或抗原结合片段，其中参考抗体包含选自SEQ ID NO:130/138、162/170、234/202和314/186的HCVR/LCVR氨基酸序列对。4.分离的人单克隆抗体或其抗原结合片段，其特异性结合人PD-1，其中抗体或其抗原结合片段含有包含在表1中所列HCVR序列的任一个内的三个重链CDR(HCDR1、HCDR2和HCDR3)，及包含在表1中所列LCVR序列的任一个内的三个轻链CDR(LCDR1、LCDR2和LCDR3)。5.权利要求4的分离的抗体或其抗原结合片段，其包含具有选自表1中所列HCVR序列的氨基酸序列的HCVR。6.权利要求4或5中任一项的分离的抗体或其抗原结合片段，其包含具有选自表1中所列LCVR序列的氨基酸序列的LCVR。7.权利要求4-6中任一项的分离的抗体或其抗原结合片段，其包含：(a)具有选自表1中所列HCVR序列的氨基酸序列的HCVR；和(b)具有选自表1中所列LCVR序列的氨基酸序列的LCVR。8.权利要求1-7中任一项的分离的抗体或其抗原结合片段，其包含：(a)具有选自SEQ ID NO:4、20、36、52、68、84、100、116、132、148、164、180、196、212、220、228、236、244、252、260、268、276、284、292、300、308和316的氨基酸序列的HCDR1结构域；(b)具有选自SEQ ID NO:6、22、38、54、70、86、102、118、134、150、166、182、198、214、222、230、238、246、254、262、270、278、286、294、302、310和318的氨基酸序列的HCDR2结构域；(c)具有选自SEQ ID NO:8、24、40、56、72、88、104、120、136、152、168、184、200、216、224、232、240、248、256、264、272、280、288、296、304、312和320的氨基酸序列的HCDR3结构域；(d)具有选自SEQ ID NO:12、28、44、60、76、92、108、124、140、156、172、188和204的氨基酸序列的LCDR1结构域；(e)具有选自SEQ ID NO:14、30、46、62、78、94、110、126、142、158、174、190和206的氨基酸序列的LCDR2结构域；和(f)具有选自SEQ ID NO:16、32、48、64、80、96、112、128、144、160、176、192和208的氨基酸序列的LCDR3结构域。9.阻断PD-1与PD-L1结合的分离的抗体或其抗原结合片段，其包含：HCVR的CDR及LCVR的CDR，其中HCVR具有选自SEQ ID NO:18、34、50、66、82、114、130、162、178、194、210、218、226、234、242、258、266、274、282、290、298、306和314的氨基酸序列；其中LCVR具有选自SEQ ID NO:26、42、58、74、90、122、138、170、186和202的氨基酸序列。10.权利要求9的分离的抗体或抗原结合片段，其包含选自SEQ ID NO:130/138、162/170、234/202和314/186的HCVR/LCVR氨基酸序列对。11.结合人PD-1的分离的抗体或其抗原结合片段，其中如在25℃通过竞争夹心ELISA测量，所述抗体或其抗原结合片段增强PD-1与PD-L1的结合。12.权利要求11的分离的抗体或其抗原结合片段，其中抗体包含：HCVR的CDR，其中HCVR具有选自SEQ ID NO:2、98和250的氨基酸序列；LCVR的CDR，其中LCVR具有选自SEQ ID NO:10、106和202的氨基酸序列。13.权利要求12的分离的抗体或其抗原结合片段，其中抗体包含选自SEQ ID NO:2/10、98/106和250/202的HCVR/LCVR氨基酸序列对。14.权利要求1-13中任一项的抗体或其抗原结合片段，其中抗体是多特异性抗原结合分子。15.药物组合物，其包含权利要求1-14中任一项的结合PD-1的分离的抗体或其抗原结合片段及可药用载体或稀释剂。16.分离的多核苷酸分子，其包含编码权利要求1-13任一项中所示的抗体的HCVR的多核苷酸序列。17.分离的多核苷酸分子，其包含编码权利要求1-13任一项中所示的抗体的LCVR的多核苷酸序列。18.载体，其包含权利要求16或17的多核苷酸序列。19.细胞，其表达权利要求18的载体。20.多特异性抗原结合分子或其抗原结合片段，其包含特异性结合PD-1的第一抗原结合特异性，及含有PD-L1或PD-L2的胞外域或其片段的第二抗原结合特异性。21.多特异性抗原结合分子或其抗原结合片段，其包含特异性结合PD-1的第一抗原结合特异性，及特异性结合T细胞共抑制物的第二抗原结合特异性。22.权利要求20或21的多特异性抗原结合分子或其片段，其中第一抗原结合特异性含有包含在表1中所列HCVR序列的任一个内的三个重链CDR(HCDR1、HCDR2和HCDR3)，及包含在表1中所列LCVR序列的任一个内的三个轻链CDR(LCDR1、LCDR2和LCDR3)。23.权利要求20-22中任一项的多特异性抗原结合分子或其片段，其中第一抗原结合特异性包含具有选自表1中所列HCVR序列的氨基酸序列的HCVR，及具有选自表1中所列LCVR序列的氨基酸序列的LCVR。24.权利要求23的多特异性抗原结合分子或其片段，其中第一抗原结合特异性包含选自SEQ ID NO:130/138、162/170、234/202和314/186的HCVR/LCVR氨基酸序列对。25.权利要求21的多特异性抗原结合分子或其片段，其中第二抗原结合特异性特异性结合选自LAG3...
【专利技术属性】
技术研发人员：N·J·帕帕多普洛斯，A·J·墨菲，G·瑟斯顿，E·约费，E·布罗瓦，
申请(专利权)人：瑞泽恩制药公司，
类型：发明
国别省市：美国;US
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