一类三环类似物、其制备方法和用途技术

本发明专利技术涉及一类通式I所示的一系列具有天然产物Pyripyropene A结构的类似物及其制备方法和用途，更具体而言，本发明专利技术涉及天然产物Pyripyropene A的类似物，其制备方法以及作为酰基辅酶A:胆固醇酰基转移酶2(ACAT2)的抑制剂在治疗心血管疾病比如动脉粥样硬化等的应用。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于药物化学领域，涉及一系列具有天然产物Pyripyropene A结构的类似物及其制备方法和用途，更具体而言，本专利技术涉及天然产物Pyripyropene A的类似物，其制备方法以及作为酰基辅酶A:胆固醇酰基转移酶2(ACAT2)的抑制剂在治疗心血管疾病比如动脉粥样硬化等的应用。
技术介绍
胆固醇在生物体内发挥着极其重要的作用，是所有动物细胞生存所必需的，正常生理条件下，高等生物细胞中的胆固醇水平被维持在一个相当狭小的浓度范围之内。胆固醇浓度过高或过低都将影响其正常生命过程，甚至产生严重病变。而细胞主要是通过调节胆固醇的合成、吸收、酯化、以及外流等途径之间的平衡以维持正常的胆固醇浓度。其中，酰基辅酶A:胆固醇酰基转移酶(ACAT)所催化的胆固醇的酯化反应无论是在细胞还是在个体水平的胆固醇代谢的平衡中都发挥了极其重要的作用。ACAT是细胞内唯一合成胆固醇酯的酶——催化游离的胆固醇与长链脂肪酸链连接形成胆固醇酯。ACAT是一种位于组织细胞内粗面内质网上的膜结合蛋白，至今发现有两种亚型：ACAT1和ACAT2。它们二者的组织分布较为不同。ACAT1存在于几乎各种组织和细胞中，调控脑、巨噬细胞和肾上腺等组织中的胆固醇平衡。而ACAT2只在肝脏和小肠细胞中有表达，主要负责肝脏和小肠中的胆固醇的酯化合成。人们很早就认识到ACAT与动脉粥样硬化的发生密切相关。因此，抑制ACAT可能不仅能减弱小肠对胆固醇的吸收，而且可以抑制包括巨噬细胞来源的多类泡沫细胞的形成，是一个非常重要的治疗心血管疾病的靶点。目前已知的ACAT抑制剂大致分类如下：a.合成类抑制剂：包括脲类，酰胺类，以及咪唑类；b.微生物类抑制剂；c.天然植物类抑制剂。但是，至今为止所有已发现的ACAT抑制剂均未成为药物，原因就是忽略了对ACAT两种亚型抑制活性的选择性。后来考察抑制ACAT1对于动脉粥样硬化的影响有不同的结论。一家实验室认为ACAT1的缺失可抑制动脉粥样硬化的发生；另一实验室实验结果表明ACAT1缺失的小鼠患动脉粥样硬化症的几率大大增加。而对ACAT2基因敲除的小鼠分析则发现，ACAT-2-/-的小鼠吸收胆
固醇的能力下降了，对于结石病和食物诱导的高胆固醇血症有抵御作用。因此，推测特异性抑制ACAT1将破坏细胞内胆固醇代谢平衡，导致胆固醇的细胞毒性作用，并不利于防止动脉粥样硬化的发生。而ACAT2对于预防高血脂症和动脉粥样硬化，可能是一个有效的靶点。特异性抑制ACAT2将减少胆固醇的吸收和运输，并不会影响细胞内胆固醇代谢平衡。综合以上结论，开发靶向ACAT2的高选择性抑制剂则显得尤为重要。但是重新检测已发现的ACAT抑制剂，只有Pyripyropene A具有ACAT2特异抑制活性。Pyripyropenes是1993年Satoshi Omura等人从Aspergillus fumigates FO-1289微生物的发酵液中提取获得的，天然分离获取Pyripyropenes的难度非常大，程序繁琐，获取量少。而且天然Pyripyropenes具有制备困难的缺点，以香芹酮为起点，全合成路线多达十九步，且多次用到极为苛刻的反应条件，产率极低。专利技术人尝试简化Pyripyropenes的结构，将Pyripyropenes的母核中全合成耗费精力最多的环系构筑去除，消除最左边环中的两个亚甲基和一个角甲基，但保留关键的双乙酰基结构单元，这样获得全新骨架的结构简化了的目标分子，结构复杂程度大大降低，且易于从简单的天然原料香芹酮制备。从而希望发现抑制活性更好，选择性更高的新型ACAT2抑制剂。本专利技术公开了一类Pyripyropenes的三环化合物，其主要特点是最左边环系去除后得到的一些化合物与天然产物Pyripyropene A相比其ACAT2的特异抑制活性明显增加。本专利技术公开了这一结构对活性的影响规律，并得到一系列性能优异的化合物，与天然产物Pyripyropene A相比，不仅合成简便，而且其对ACAT2活性的抑制和对ACAT2的选择性抑制均明显优于Pyripyropene A，有望成为作用于该靶点治疗心血管疾病比如动脉粥样硬化等的新型药物。
技术实现思路
本专利技术的目的在于设计与合成一类新型的简化的Pyripyropene A类似物，其可以作为ACAT2抑制剂，从而为治疗心血管疾病比如动脉粥样硬化等药物的发现开辟新途径。本专利技术的另一目的在于提供上述的Pyripyropene A的类似物的制备方法。本专利技术的又一目的是提供上述的Pyripyropene A的类似物的用途。本专利技术所述的Pyripyropene A的类似物具有以下通式(I)所示的结构：其中：n＝0、1或2；优选为n＝1；R1为氢或C1-C6烷基；R1优选为氢或甲基；R2和R3各自独立地为氢、羟基、C1-C6烷基羰基氧基团、C1-C6烷基羰基硫基团、C1-C6烷基羰基胺基团、3至8元环烷基羰基氧基团、3至8元环烷基羰基硫基团、3至8元环烷基羰基胺基团、取代或未取代的5至8元芳基羰基氧基团、取代或未取代的杂芳基羰基氧基团，其中所述取代是指被卤素、羟基、烷基、烷氧基、氨基、氰基取代，优选的，R2和R3各自独立地为氢、羟基、乙基羰基氧基团(即乙酰氧基，-OAc)或对位氰基取代的苯基羰基氧基团；更优选的，R2和R3其中一个为氢，另一个选自羟基、乙基羰基氧基团(即乙酰氧基，-OAc)或对位氰基取代的苯基羰基氧基团；R4和R5各自独立地为氢、羟基、C1-C6烷基羰基氧基团、C1-C6烷基羰基硫基团、C1-C6烷基羰基胺基团、3至8元环烷基羰基氧基团、3至8元环烷基羰基硫基团、3至8元环烷基羰基胺基团、其中，R7、R8和R9各自独立地为氢、羟基、卤素、甲基、C1-C6烷基羰基氧基团、C1-C6烷基羰基硫基团、C1-C6烷基羰基胺基团、3至8元环烷基羰基氧基团、3至8元环烷基羰基硫基团、3至8元环烷基羰基胺基团、C1-C6烷基羰基氧亚甲基、3至8元环烷基羰基氧亚甲基、取代或未取代的5至8元杂芳基羰基氧基团、取代或未取代的5至8元杂芳基羰基氧亚甲基基团、取代或未取代的5至8元芳基羰基氧基团、取代或未取代的5至8元芳基羰基氧亚甲基基团，其中所述取代是指被卤素、羟基、烷基、烷氧基、氨基、氰基取代；Z1和Z2各自独立地为氢、氧原子、硫原子或氨基；R10和R11各自独立地为氢、C1-C6烷基、3至8元环烷基、取代或未取代的5至8元杂芳基、取代或未取代的5至8元芳基，其中所述取代是指被卤素、羟基、烷基、烷氧基、氨基、氰基取代；优选的，R4和R5各自独立的为氢、R7、R8和R9各自独立地为氢、羟基、卤素、甲基、C1-C6烷基羰基氧基团、取代或未取代的苯基羰基氧基团，其中所述取代是指被对位氰基取代；更优选的，R4和R5其中一个为氢、另一为R6为未取代或取代的C1-C6烷基、未取代或取代C1-C6链烯基、取代或未取代的5至8元杂芳基、取代或未取代的5至8元芳基、取代或未取代的3至8元环烷基，其中所述取代是指被卤素、羟基、烷基、烷氧基、氨基、氰基取代；优选的，R6为取代或未取代的5至8元杂芳基；更优选的，R6为3位吡啶基；X为氧原子、硫原子、氨基或C1-C6烷基；优选的，X为氧原子；Y为氢；W为氢、羟基、卤素本文档来自技高网...

【技术保护点】
一类通式(I)所示的Pyripyropene A的类似物，其中：n＝0、1或2；R1为氢或C1‑C6烷基；R2和R3各自独立地为氢、羟基、C1‑C6烷基羰基氧基团、C1‑C6烷基羰基硫基团、C1‑C6烷基羰基胺基团、3至8元环烷基羰基氧基团、3至8元环烷基羰基硫基团、3至8元环烷基羰基胺基团、取代或未取代的5至8元芳基羰基氧基团或取代或未取代的杂芳基羰基氧基团，其中所述取代是指被卤素、羟基、烷基、烷氧基、氨基、氰基取代；R4和R5各自独立地为氢、羟基、C1‑C6烷基羰基氧基团、C1‑C6烷基羰基硫基团、C1‑C6烷基羰基胺基团、3至8元环烷基羰基氧基团、3至8元环烷基羰基硫基团、3至8元环烷基羰基胺基团、其中，R7、R8和R9各自独立地为氢、羟基、卤素、甲基、C1‑C6烷基羰基氧基团、C1‑C6烷基羰基硫基团、C1‑C6烷基羰基胺基团、3至8元环烷基羰基氧基团、3至8元环烷基羰基硫基团、3至8元环烷基羰基胺基团、C1‑C6烷基羰基氧亚甲基、3至8元环烷基羰基氧亚甲基、取代或未取代的5至8元杂芳基羰基氧基团、取代或未取代的5至8元杂芳基羰基氧亚甲基基团、取代或未取代的5至8元芳基羰基氧基团、取代或未取代的5至8元芳基羰基氧亚甲基基团，其中所述取代是指被卤素、羟基、烷基、烷氧基、氨基、氰基取代，优选的为对位氰基取代；Z1和Z2各自独立地为氢、氧原子、硫原子或氨基；R10和R11各自独立地为氢、C1‑C6烷基、3至8元环烷基、取代或未取代的5至8元杂芳基、取代或未取代的5至8元芳基，其中所述取代是指被卤素、羟基、烷基、烷氧基、氨基、氰基取代；R6为未取代或取代的C1‑C6烷基、未取代或取代C1‑C6链烯基、取代或未取代的5至8元芳基或杂芳基、取代或未取代的3至8元环烷基，其中所述取代是指被卤素、羟基、烷基、烷氧基、氨基、氰基取代；X为氧原子、硫原子、氨基或C1‑C6烷基；Y为氢；W为氢、羟基、卤素、氧代基团(＝O)、＝N‑OH、取代或未取代的5至8元芳基或杂芳基羰基氧基团、C1‑C6烷基羰基氧基团或3至8元环烷基羰基氧基团；表示单键或双键。...

【技术特征摘要】
1.一类通式(I)所示的Pyripyropene A的类似物，其中：n＝0、1或2；R1为氢或C1-C6烷基；R2和R3各自独立地为氢、羟基、C1-C6烷基羰基氧基团、C1-C6烷基羰基硫基团、C1-C6烷基羰基胺基团、3至8元环烷基羰基氧基团、3至8元环烷基羰基硫基团、3至8元环烷基羰基胺基团、取代或未取代的5至8元芳基羰基氧基团或取代或未取代的杂芳基羰基氧基团，其中所述取代是指被卤素、羟基、烷基、烷氧基、氨基、氰基取代；R4和R5各自独立地为氢、羟基、C1-C6烷基羰基氧基团、C1-C6烷基羰基硫基团、C1-C6烷基羰基胺基团、3至8元环烷基羰基氧基团、3至8元环烷基羰基硫基团、3至8元环烷基羰基胺基团、其中，R7、R8和R9各自独立地为氢、羟基、卤素、甲基、C1-C6烷基羰基氧基团、C1-C6烷基羰基硫基团、C1-C6烷基羰基胺基团、3至8元环烷基羰基氧基团、3至8元环烷基羰基硫基团、3至8元环烷基羰基胺基团、C1-C6烷基羰基氧亚甲基、3至8元环烷基羰基氧亚甲基、取代或未取代的5至8元杂芳基羰基氧基团、取代或未取代的5至8元杂芳基羰基氧亚甲基基团、取代或未取代的5至8元芳基羰基氧基团、取代或未取代的5至8元芳基羰基氧亚甲基基团，其中所述取代是指被卤素、羟基、烷基、烷氧基、氨基、氰基取代，优选的为对位氰基取代；Z1和Z2各自独立地为氢、氧原子、硫原子或氨基；R10和R11各自独立地为氢、C1-C6烷基、3至8元环烷基、取代或未取代的5至8元杂芳基、取代或未取代的5至8元芳基，其中所述取代是指被卤素、羟基、烷基、烷氧基、氨基、氰基取代；R6为未取代或取代的C1-C6烷基、未取代或取代C1-C6链烯基、取代或未取代的5
\t至8元芳基或杂芳基、取代或未取代的3至8元环烷基，其中所述取代是指被卤素、羟基、烷基、烷氧基、氨基、氰基取代；X为氧原子、硫原子、氨基或C1-C6烷基；Y为氢；W为氢、羟基、卤素、氧代基团(＝O)、＝N-OH、取代或未取代的5至8元芳基或杂芳基羰基氧基团、C1-C6烷基羰基氧基团或3至8元环烷基羰基氧基团；表示单键或双键。2.如权利要求1所述的Pyripyropene A的类似物，其特征在于：n＝1；R1为氢或甲基；R2和R3各自独立地为氢、羟基、乙基羰基氧基团或对位氰基取代的苯基羰基氧基团；R4和R5各自独立的为氢、R7、R8和R9各自独立地为氢、羟基、卤素、甲基、C1-C6烷基羰基氧基团、取代或未取代的苯基羰基氧基团，其中所述取代是指被卤素、羟基、烷基、烷氧基、氨基、氰基取代；R6为未取代或取代的C1-C6烷基、未取代或取代C1-C6链烯基、取代或未取代的5至8元杂芳基、取代或未取代的5至8元芳基、取代或未取代的3至8元环烷基，其中所述取代是指被卤素、羟基、烷基、烷氧基、氨基、氰基取代，优选的为对位氰基取代；X为氧原子；Y为氢；W为氢、羟基、卤素、氧代基团(＝O)、＝N-OH、取代或未取代的5至8元芳基或杂芳基羰基氧基团、C1-C6烷基羰基氧基团或3至8元环烷基羰基氧基团；表示单键或双键。3.如权利要求1所述的Pyripyropene A的类似物，其特征在于：n＝1；R1为甲基；R2和R3各自独立地为氢、羟基、乙基羰基氧基团或对位氰基取代的苯基羰基氧基团；
\t优选的，R2和R3...

【专利技术属性】
技术研发人员：南发俊，李伯良，湛洋，张晓维，熊缨，胡西旵，张仰明，
申请(专利权)人：中国科学院上海药物研究所，
类型：发明
国别省市：上海;31