吡唑啉酮化合物及其用途制造技术

本文公开的发明专利技术涉及式I的化合物和其药物可接受的盐，其适用于治疗前列腺癌、乳腺癌、结肠癌、胰腺癌、人类慢性淋巴细胞白血病、急性或慢性骨髓性白血病、黑色素瘤和其他恶性肿瘤。本发明专利技术也包括包含治疗有效量的式I的化合物或其药物可接受的盐的药物组合物。本文公开的发明专利技术也涉及治疗前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、肝癌、肾癌、结肠癌、胰腺癌、人类慢性淋巴细胞白血病、急性或慢性骨髓性白血病、黑色素瘤和其他恶性肿瘤的方法。本文公开的发明专利技术还涉及通过施用治疗有效量的选择性PPARα拮抗剂来治疗前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、肝癌、肾癌、结肠癌、胰腺癌、人类慢性淋巴细胞白血病、急性或慢性骨髓性白血病、黑色素瘤和其他恶性肿瘤的方法。本发明专利技术的化合物和药物组合物也适用于治疗病毒性感染，例如HCV感染和HIV感染。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】专利
本专利技术涉及新型吡唑啉酮或其药物可接受的盐，其适用于治疗前列腺癌、乳腺癌、结肠癌、胰腺癌、人类慢性淋巴细胞白血病、急性或慢性骨髓性白血病、黑色素瘤和其他恶性肿瘤。本文公开的专利技术还涉及治疗前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、肝癌、肾癌、结肠癌、胰腺癌、人类慢性淋巴细胞白血病、急性或慢性骨髓性白血病、黑色素瘤和其他恶性肿瘤的方法，其包括施用选择性PPARα拮抗剂。本专利技术的化合物和药物组合物也适用于治疗病毒性感染，例如HCV感染和HIV感染。专利技术背景虽然对各种恶性肿瘤的治疗进行了大量的研究，在许多情况下，恶性肿瘤治疗一直是施用一种或多种相比对于所涉及的恶性肿瘤对于健康细胞的化学毒性略小的抗癌药物的问题。认识到此问题，针对某些癌细胞的表型行为异常的识别、理解和利用已进行了大量的研究工作。一直以来，观察到多数癌细胞型通过有氧糖酵解而不是正常细胞中发现的通过氧化磷酸化来生成用于细胞过程的能量。该过程，被称为“瓦博格效应(Warburg effect)”，其是高度能量低效的，并且需要癌细胞线粒体凭借葡萄糖发酵来补充能量不足。自从约20世纪90年代中叶起，研究人员试图确定利用“瓦博格效应”和癌细胞线粒体代谢的相关方面治疗恶性肿瘤的方法。参见，例如，Wang等人，Small mitochondrial-targeting molecules as anti-cancer agents，Mol.Aspects Med.2010年2月；31(1):75-92。Samudio等人，J.Clin.Invest.120:142-156(2010)公开了，在某些白血病细胞系中，“线粒体解偶联–不存在ATP合成的氧的连续还原–最近在白血病细胞中表现出规避了氧抑制糖酵解的能力，并且可以通过从丙酮酸氧化变为脂肪酸氧化(FAO)来促进代谢偏向糖酵解”。Samudio等人也提供了表明FAO的抑制能够激活人类白血病细胞使其细胞凋亡的数据，还提供了表明FAO的抑制可以在白血病的治疗中被证明有用的数据。已知PPARα是脂肪酸氧化的重要调节剂。参见Pyper等人，Nucl.Recept.Signal.8:e002.,e002(2010)。已有报导在人类慢性淋巴细胞白血病(CLL)中PPARα基因的表达会更高，使得这种恶性肿瘤型对于针对减少FAO的疗法敏感(Samudio等人，J.Clin.Invest.120:142–156(2010))。这种效果可以推广至若干种恶性肿瘤型。例如，卵巢癌和乳腺癌(Linher-Melville等人，2011,BMC,4；11:56)在富脂肪环境中发展，因此可以通过减少脂肪酸代谢的靶向疗法对其造成负面影响(Nieman等人，2011,Nat Med.2011Oct 30；17(11):1498-503)。此外其他依赖FAO的恶性肿瘤包括前列腺癌(Liu，Prostate Cancer Prostatic Dis.，2006；9(3):230-4)、结肠癌(Holla等人，2011，JCB 286(34):30003-30009)、胰腺癌(Khasawneh等人，2009，PNAS，106(9):3354-3359)和肺癌(Zaugg等人，2011，Genes and Development，25:1041-1051)。GW6471(Xu等人，Nature 415，813-817(2002))和MK-866(Kehrer等人，Biochem.J.356，899-906(2001))已被确定为PPARα的拮抗剂。此外，已公开MK-866(主要活性是作为FLAP的抑制剂)以FLAP非依赖性的方式诱导人类慢性淋巴细胞白血病细胞系的细胞凋亡；并且已公开其诱导前列腺和胶质母细胞瘤细胞系的细胞凋亡。慢性骨髓性白血病(CML)是造血干细胞(HSC)疾病的模型。2008年，Ito等人公开了早幼粒细胞白血病(PML)基因表达的缺失与CML的良好预后有关联的证据(Nature，2008年6月19日；453(7198)1072-1078)。最近Ito等人公开了在PML路径中，PPAR的缺失和伴随的线粒体FAO的抑制诱导了造血干细胞(HSC)维持的减少(Nature Medicine 18，1350-1358(2012))。此外，Carracedo等人公开了虽然PML表达使得3D基膜乳腺癌的细胞腔内充盈，但FAO的抑制使该作用逆转(J.Clin.Invest.2012；122(9):3088-3100)。这些和其他的证据支持了我们的观点，即经由PPAR类物质的拮抗(包括PPARα)对脂肪酸氧化的抑制，将被证明在抑制白血病干细胞分化中是有效的，由此，证明在防止急性和慢性骨髓性白血病以及其他恶性肿瘤的发作和/或复发中是有效的。PPARα拮抗剂也表现出会抑制HCV复制，从而证明在HCV感染的治疗中是有用的(Rakic,B.等人，Chem.&Biol.13,23-30(2006年1月))。在一些实施方案中，已表现出PPAR调节剂抑制病毒转录和复制，从而证明在病毒疾病的治疗中是有用的(Capeau等人，PPAR Research Volume 2009，Article ID 393408，2页)。在一些实施方案中，PPARα拮抗剂在HIV感染的治疗中是有用的。也公开了PPARα拮抗剂在代谢病症的治疗中是有用的(WO2012/027482A2)。代谢病症包括，但不限于糖尿病、肥胖症、代谢综合症、糖耐量减低、综合症X和心血管疾病。专利技术概述本文公开的专利技术涉及式I的化合物和其药物可接受的盐，其在前列腺癌、乳腺癌、结肠癌、胰腺癌、人类慢性淋巴细胞白血病、急性或慢性骨髓性白血病、黑色素瘤和其他恶性肿瘤的治疗中是有用的。本专利技术也包括包含治疗有效量的式I的化合物或其药物可接受的盐的药物组合物。本文公开的专利技术也涉及治疗前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、肝癌、肾癌、结肠癌、胰腺癌、人类慢性淋巴细胞白血病、急性或慢性骨髓性白血病、黑色素瘤和其他恶性肿瘤的方法。本文公开的专利技术还涉及通过施用治疗有效量的选择性的PPARα拮抗剂来治疗前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、肝癌、肾癌、结肠癌、胰腺癌、人类慢性淋巴细胞白血病、急性或慢性骨髓性白血病、黑色素瘤和其他恶性肿瘤的方法。本专利技术的化合物和药物组合物也适用于治疗病毒性感染，例如HCV感染和HIV感染。通过引用合并本说明书中提及的所有公开文本和专利申请以相同的程度通过引用并入本文，如同具体且单独地表明各个单独的公开文本或专利申请通过引用并入。专利技术详述一方面本专利技术涉及式I的化合物或其药物可接受的盐，其中：R1和R2各自独立地为-C1-6烷基，任选地被卤素单取代、二取代或三取代，或者R1和R2连接在一起以形成-C3-6环烷基，任选地被独立地选自卤素、-C1-6烷基和-CF3的取代基单取代或二取代；R3选自以下基团：(b)芳基，(c)杂芳基，其中选项(b)的芳基和选项(c)的杂芳基任选地被独立地选自-N(H)R8、-C1-6烷基、-C1-6烷基-C(＝O)OH、-C1-6烷氧基、卤代-C1-6烷基、卤代-C1-6烷氧基和的取代基单取代或二取代R4选自以下基团：(a)芳基，(b)杂芳基，(c)-C1-2烷基-芳基，以及(d)-C1-2本文档来自技高网...

【技术保护点】
式I的化合物或其药物可接受的盐，其中：R1和R2各自独立地为‑C1‑6烷基，任选地被卤素单取代、二取代或三取代，或者R1和R2连接在一起以形成‑C3‑6环烷基，任选地被独立地选自卤素、‑C1‑6烷基和‑CF3的取代基单取代或二取代；R3选自以下基团：(b)芳基，(c)杂芳基，其中所述选项(b)的芳基和所述选项(c)的杂芳基任选地被独立地选自‑N(H)R8、‑C1‑6烷基、‑C1‑6烷基‑C(＝O)OH、C1‑6烷氧基、卤代‑C1‑6烷基、卤代‑C1‑6烷氧基和的取代基单取代或二取代；R4选自以下基团：(a)芳基，(b)杂芳基，(c)‑C1‑2烷基‑芳基，以及(d)‑C1‑2烷基‑杂芳基，其中所述选项(a)和(c)的芳基，和所述选项(b)和(d)的杂芳基任选地被选自卤素、‑C1‑6烷基、‑CF3、‑OCF3、C1‑6烷氧基、‑C3‑6环烷氧基、卤代‑C1‑6烷基、芳基、杂芳基、杂环基、‑C3‑6环烷基和‑C3‑6环烯基的取代基单取代或二取代；R5和R6各自独立地选自以下基团：(a)氢，(b)‑C1‑6烷基，(c)芳基，以及(d)杂芳基，其中所述选项(c)的芳基和所述选项(d)的杂芳基任选地被独立地选自卤素、‑C1‑6烷基和‑CF3的取代基单取代或二取代，或者R5和R6连接在一起以形成‑C3‑6环烷基，任选地被独立地选自卤素、‑C1‑6烷基和‑CF3的取代基单取代或二取代；R7选自以下基团：(a)羟基，(b)‑N(H)S(＝O)2芳基，(c)‑N(H)S(＝O)2杂芳基，(d)‑N(H)S(＝O)2‑C3‑6环烷基，(e)‑N(H)S(＝O)2‑C1‑6烷基，(f)‑N(H)‑芳基，(g)‑N(H)‑杂芳基，(h)‑N(H)‑C3‑6环烷基，(i)‑N(H)‑C1‑6烷基，以及(j)‑CF3，其中所述选项(b)和(f)的芳基，所述选项(c)和(g)的杂芳基，所述选项(e)和(i)的烷基部分，和所述选项(d)和(h)的环烷基部分任选地被独立地选自卤素、‑C1‑6烷基、‑CF3、‑C3‑6环烷基、C1‑6烷氧基、C3‑6环烷氧基、芳基、杂芳基和羟基的取代基单取代或二取代；以及R8选自以下基团：(a)氢，(b)‑S(＝O)2芳基，(c)‑S(＝O)2杂芳基，(d)‑C(＝O)芳基，(e)‑C(＝O)杂芳基，(f)‑S(＝O)2‑C1‑6烷基，(g)‑S(＝O)2‑C3‑6环烷基，(h)‑C(＝O)‑C1‑6烷基，以及(i)‑C(＝O)‑C3‑6环烷基，其中所述选项(b)和(d)的芳基，和所述选项(c)和(e)的杂芳基，所述选项(f)和(h)的烷基部分，和所述选项(g)和(i)的环烷基部分任选地被独立地选自卤素、‑C1‑6烷基、‑CF3、‑C3‑6环烷基、C1‑6烷氧基、C3‑6环烷氧基、芳基、杂芳基和羟基的取代基单取代或二取代。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.02.14 US 61/939,9551.式I的化合物或其药物可接受的盐，其中：R1和R2各自独立地为-C1-6烷基，任选地被卤素单取代、二取代或三取代，或者R1和R2连接在一起以形成-C3-6环烷基，任选地被独立地选自卤素、-C1-6烷基和-CF3的取代基单取代或二取代；R3选自以下基团：(b)芳基，(c)杂芳基，其中所述选项(b)的芳基和所述选项(c)的杂芳基任选地被独立地选自-N(H)R8、-C1-6烷基、-C1-6烷基-C(＝O)OH、C1-6烷氧基、卤代-C1-6烷基、卤代-C1-6烷氧基和的取代基单取代或二取代；R4选自以下基团：(a)芳基，(b)杂芳基，(c)-C1-2烷基-芳基，以及(d)-C1-2烷基-杂芳基，其中所述选项(a)和(c)的芳基，和所述选项(b)和(d)的杂芳基任选地被选自卤素、-C1-6烷基、-CF3、-OCF3、C1-6烷氧基、-C3-6环烷氧基、卤代-C1-6烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-C3-6环烷基和-C3-6环烯基的取代基单取代或二取代；R5和R6各自独立地选自以下基团：(a)氢，(b)-C1-6烷基，(c)芳基，以及(d)杂芳基，其中所述选项(c)的芳基和所述选项(d)的杂芳基任选地被独立地选自卤素、-C1-6烷基和-CF3的取代基单取代或二取代，或者R5和R6连接在一起以形成-C3-6环烷基，任选地被独立地选自卤素、-C1-6烷基和-CF3的取代基单取代或二取代；R7选自以下基团：(a)羟基，(b)-N(H)S(＝O)2芳基，(c)-N(H)S(＝O)2杂芳基，(d)-N(H)S(＝O)2-C3-6环烷基，(e)-N(H)S(＝O)2-C1-6烷基，(f)-N(H)-芳基，(g)-N(H)-杂芳基，(h)-N(H)-C3-6环烷基，(i)-N(H)-C1-6烷基，以及(j)-CF3，其中所述选项(b)和(f)的芳基，所述选项(c)和(g)的杂芳基，所述选项(e)和(i)的烷基部分，和所述选项(d)和(h)的环烷基部分任选地被独立地选自卤素、-C1-6烷基、-CF3、-C3-6环烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷氧基、芳基、杂芳基和羟基的取代基单取代或二取代；以及R8选自以下基团：(a)氢，(b)-S(＝O)2芳基，(c)-S(＝O)2杂芳基，(d)-C(＝O)芳基，(e)-C(＝O)杂芳基，(f)-S(＝O)2-C1-6烷基，(g)-S(＝O)2-C3-6环烷基，(h)-C(＝O)-C1-6烷基，以及(i)-C(＝O)-C3-6环烷基，其中所述选项(b)和(d)的芳基，和所述选项(c)和(e)的杂芳基，所述选项(f)和(h)的烷基部分，和所述选项(g)和(i)的环烷基部分任选地被独立地选自卤素、-C1-6烷基、-CF3、-C3-6环烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷氧基、芳基、杂芳基和羟基的取代基单取代或二取代。2.根据权利要求1所述的化合物或其药物可接受的盐，其中：R1和R2各自独立地为甲基，任选地被卤素单取代、二取代或三取代，或R1和R2连接在一起以形成-C3-6环烷基，任选地被独立地选自卤素、-C1-6烷基和-CF3的取代基单取代或二取代。3.根据权利要求2所述的化合物或其药物可接受的盐，其中：R1和R2各自独立地为甲基，任选地被卤素单取代、二取代或三取代。4.根据权利要求1所述的化合物，其为式Ia：或其药物可接受的盐。5.根据权利要求1所述的化合物或其药物可接受的盐，其中：R4选自以下基团：(a)-苯基，(b)-吡啶基，(c)-CH2-苯基，以及(d)-CH2-吡啶基，其中所述选项(a)和(c)的苯基部分，和所述选项(b)和(d)的吡啶基部分任选地被选自卤素、-C1-6烷基、-CF3、-OCF3、-C1-6烷氧基、-C3-6环烷基、C3-6环烷氧基和卤代-C1-6烷基的取代基单取代或二取代。6.根据权利要求1所述的化合物或其药物可接受的盐，其中：R5和R6连接在一起以形成-C3-6环烷基。7.根据权利要求1所述的化合物或其药物可接受的盐，其中：R7选自以下基团：(a)羟基，(b)-N(H)S(＝O)2芳基，(c)-N(H)S(＝O)2杂芳基，(d)-N(H)S(＝O)2-C3-6环烷基，以及(e)-N(H)S(＝O)2-C1-6烷基，其中所述选项(b)的芳基部分，所述选项(c)的杂芳基部分，所述选项(d)的环烷基部分，和所述选项(e)的烷基部分任选地被独立地选自卤素、-C1-6烷基、-CF3、-C3-6环烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷氧基、芳基、杂芳基和羟基的取代基单取代或二取代。8.根据权利要求7所述的化合物或其药物可接受的盐，其中：R7为羟基。9.根据权利要求1所述的化合物或其药物可接受的盐，其中：R8选自以下基团：(a)氢，(b)-S(＝O)2芳基，(c)-S(＝O)2杂芳基，(d)-C(＝O)芳基，以及(e)-C(＝O)杂芳基，其中所述选项(b)和(d)的芳基，和所述选项(c)和(e)的杂芳基任选地被独立地选自卤素、-C1-6烷基、-CF3、-C3-6环烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷氧基、芳基、杂芳基和羟基的取代基单取代或二取代。10.根据权利要求1所述的化合物，其为式Ia：或其药物可接受的盐，其中：R1和R2各自独立地为甲基，任选地被卤素单取代、二取代或三取代，或者R1和R2连接在一起以形成-C3-6环烷基，任选地被独立地选自卤素、-C1-6烷基和-CF3的取代基单取代或二取代；R4选自以下基团：(a)-苯基，(b)-吡啶基，(c)-CH2-苯基，以及(d)-CH2-吡啶基，其中所述选项(a)和(c)的苯基部分，和所述选项(b)和(d)的吡啶基部分任选地被选自卤素、-C1-6烷基、-CF3、-OCF3、C1-6烷氧基、-C3-6环烷基、C3-6环烷氧基和卤代-C1-6烷基的取代基单取代或二取代；R5和R6连接在一起以形成-C3-6环烷基；以及R7选自以下基团：(a)羟基，(b)-N(H)S(＝O)2芳基，(c)-N(H)S(＝O)2杂芳基，(d)-N(H)S(＝O)2-C3-6环烷基，以及(e)-N(H)S(＝O)2-C1-6烷基，其中所述选项(b)的芳基部分，所述选项(c)的杂芳基部分，所述选项(d)的环烷基部分和所述选项(e)的烷基部分任选地被独立地选自卤素、-C1-6烷基、-CF3、-C3-6环烷基、-C1-6烷氧基、C3-6环烷氧基、芳基、杂芳基和羟基的取代基单取代或二取代。11.根据权利要求10所述的化合物或其药物可接受的盐，其中：R7为羟基。12.根据权利要求1所述的化合物，其选自以下化合物或其药物可接受的盐：2-(4-(3-(1-(4-(叔丁基)苄基)-4,4-二甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-3-基)丙基)苯氧基)-2-甲基丙酸，2-(4-(3-(1-(4-(叔丁基)苄基)-4,4-二甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-3-基)丙基)苯氧基)-2-甲基-N-(苯磺酰基)丙酰胺，N-苄基-2-(4-(3-(1-(4-(叔丁基)苄基)-4,4-二甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-3-基)丙基)苯氧基)-2-甲基丙酰胺，2-(4-(3-(1-(4-(叔丁基)苄基)-4,4-二甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-3-基)丙基)苯氧基)-2-甲基-N-(吡啶-2-基甲基)丙酰胺，2-(4-(3-(1-(4-(叔丁基)苄基)-4,4-二甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-3-基)丙基)苯氧基)-2-甲基-N-(吡啶-4-基甲基)丙酰胺，2-(4-(3-(1-(4-(叔丁基)苄基)-4,4-二甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-3-基)丙基)苯氧基)-N-(环己基甲基)-2-甲基丙酰胺，2-(4-(3-(4,4-二甲基-5-氧代-1-(3-(三氟甲基)苄基)-4,5-二氢-1H-吡唑-3-基)丙基)苯氧基)-2-甲基丙酸，2-(4-(3-(4,4-二甲基-5-氧代-1-(4-(三氟甲基)苄基)-4,5-二氢-1H-吡唑-3-基)丙基)苯氧基)-2-甲基丙酸，2-(4-(3-(4,4-二甲基-5-氧代-1-苯乙基-4,5-二氢-1H-吡唑-3-基)丙基)苯氧基)-2-甲基丙酸，2-(4-(3-(4,4-二甲基-5-氧代-1-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-3-基)丙基)苯氧基)-2-甲基丙酸，2-(4-(3-(1-(4-(叔丁基)苯基)-4,4-二甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-3-基)丙基)苯氧基)-2-甲基丙酸，2-(4-(3-(1-(4-异丙基苄基)-4,4-二甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-3-基)丙基)苯氧基)-2-甲基丙酸，2-(4-(3-(1-(4-溴苄基)-4,4-二甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-3-基)丙基)苯氧基)-2-甲基丙酸，2-(4-(3-(1-([1,1’-联苯基]-4-基甲基)-4,4-二甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-3-基)丙基)苯氧基)-2-甲基丙酸，2-(4-(3-(4,4-二甲基-5-氧代-1-((2’,3’,4’,5’-四氢-[1,1’-联苯基]-4-基)甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-3-基)丙基)苯氧基)-2-甲基丙酸，2-(4-(3-(1-(4-环丙基苄基)-4,4-二甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-3-基)丙基)苯氧基)-2-甲基丙酸，2-(4-(3-(1-(4-环己基苄基)-4,4-二甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-3-基)丙基)苯氧基)-2-甲基丙酸，2-(4-(3-(1-(3-氟-4-(三氟甲基)苄基)...

【专利技术属性】
技术研发人员：尼古拉斯·西蒙·斯托克，陈至宇，雅尔达·莫斯托菲·布拉沃，詹森·杜阿尔特·雅辛霍，延·特鲁恩，
申请(专利权)人：因森普深二公司，
类型：发明
国别省市：美国;US