本发明专利技术提供了高密度脂蛋白样肽磷脂支架(“HPPS”)纳米颗粒。本发明专利技术提供了一种非天然存在的高密度脂蛋白样肽‑磷脂支架(“HPPS”)纳米颗粒。更具体地，本发明专利技术提供了一种非天然存在的肽‑脂质纳米支架，包括：(a)至少一种磷脂；(b)至少一种不饱和脂质，优选不饱和固醇酯，进一步优选不饱和胆固醇酯，进一步优选胆固醇油酸酯；以及(c)至少一种肽，所述肽包括能够形成至少一个两亲性α‑螺旋的氨基酸序列；其中使成分a)、b)和c)结合以形成肽‑磷脂纳米支架。本发明专利技术还提供了一种包括HPPS纳米颗粒的药物剂型以及制备HPPS纳米颗粒的方法。
【技术实现步骤摘要】
本申请是申请日为2008年12月12日，申请号为200880126584.X，专利技术名称为“高密度脂蛋白样肽磷脂支架(“HPPS”)纳米颗粒”的专利技术专利申请的分案申请。
本专利技术涉及一种基于肽稳定化超小纳米颗粒的药物递送系统，该药物递送系统允许用于检测和治疗(处理)癌症和其他疾病的活性剂的靶向递送。所述活性剂可以位于纳米平台的核心或表面，而细胞表面受体配体附着于所述纳米平台的表面。
技术介绍
纳米平台纳米平台是纳米级(纳米尺度)结构，该结构被设计为一般平台以形成不同组的多功能诊断和治疗装置。这样的纳米级装置通常具有小于100nm的尺寸，由此大小与其他生物实体相当。它们小于人类细胞(人类细胞的直径为10,000到20,000nm)和细胞器，并且大小类似于较大的生物大分子，如酶和受体。血红素(血红蛋白)的直径，例如为大约5nm，而围绕细胞的脂质双层为大约6nm厚。小于50nm的纳米级装置可以容易地进入大多数细胞，而那些小于20nm的纳米级装置可以运送出血管(NIH/NCI Cancer Nanotechnology.NZH Publication No 04-5489(2004))。结果，纳米装置可以经常以不改变那些分子的行为和生物化学性质的方式在细胞表面上和细胞内部与生物分子容易地相互作用。因此，纳米装置提供了通过其观察和操纵基础生物途径和过程的完整地独特优势。迄今为止报道的大多数多功能纳米平台由合成的纳米结构制成，如树枝状高分子(树形化合物)(球状，支化聚合物)(Quintana,A.et al.Journal of the American Chemical Society.2003 125(26):7860-5)、聚合(Xu,Η.,Aylott,J.W.&Kopelman,R.Analyst.2002 Nov；127(11):1471-7,Pan,D.,Turner,J.L.&Wooley,K.L.Chemical Communications,2400-2401(2003))和陶瓷(Kasili,P.M.,Journal of the American Chemical Society.2004 126(9):2799-806,Ruoslahti,E.Cancer Cell.2002；2(2):97-8)纳米颗粒、全氟化碳乳剂(Anderson,S.A.et al.,Magnetic Resonance in Medicine.2000Sep；44(3):433-9)和交联脂质体(Hood,J.D.et al.,Science.2002；296(5577):2404-7,Li,L.et al.,International Journal of Radiation Oncology,Biology,Physics.2004 15；58(4):1215-27)。在这些合成纳米平台设计中的一个常见问题是生物相容性问题，其与短期和长期毒性密切相关。天然纳米结构可以为该生物相容性问题提供一种解决方案。然而，由天然存在的纳米结构制成的纳米平台是稀少的。对于理想的纳米平台的一些特征如下：1)均一的尺寸分布(<100nm)；2)较大的有效载荷；3)对于高结合亲和力的多效价；4)经由模块性和多功能性的平台技术；5)稳定和长期的循环时间；以及6)生物相容的、生物可降解的和无毒的。虽然一些现有的合成纳米平台符合这些标准中的一些，但是这些纳米平台设计中的一个常见问题是生物相容性问题，其与短期和长期毒性密切相关。天然纳米结构可以为生物相容性问题提供一种解决方案。然而，由天然存在的纳米结构制成的纳米平台是少见的。在一个实例中，来自豇豆花叶病毒和兽棚病毒的空RNA病毒胶囊用作潜在的纳米装置(Raja K.S.et al.,Biomacromolecules 2003；4(3):472-6)。前提是装配入功能性病毒胶囊的60个拷贝的外壳蛋白提供了宽范围的化学功能性，其可以用于将归巢(寻靶，homing)分子-如单克隆抗体或癌细胞-特异性受体拮抗剂和报道分子-如磁共振成像(MRI)对比剂(造影剂)附着至胶囊表面，并且用于将治疗剂加载到胶囊内。不幸的是，即使人体对植物来源的病毒具有相当的容忍性；与这些纳米装置相关的免疫结果还是不期望的。在另一实例中，脂蛋白纳米平台用于活性剂的靶向递送(PCT申请公开号WO 2006/073419(公开日：2006年7月13日))。靶向递送虽然特定病理的结果在整个受折磨的人的身体中经常是明显的，但是通常，潜在的病理学可以仅影响单一器官或组织。然而，少见的是，药物或其它治疗将仅靶向患病的器官或组织。更常见地，治疗导致不期望的副作用，例如，由于遍及患者身体的广泛的毒性作用。期望的是选择性靶向器官或组织，例如，用于与靶器官或组 织相关的疾病的治疗。还期望的是选择性靶向身体内相对正常组织的癌组织。大多数治疗物质通过循环被递送至靶器官或组织。衬在血管的内表面的内皮是在靶器官或组织中循环治疗物质所遇到的第一细胞类型。这些细胞提供了用于将治疗选择性引导至器官或组织的靶标。内皮在不同组织中可以具有不同的形态和生物化学标记物。淋巴系统的血管，例如，表达各种粘附蛋白，其用于指导淋巴细胞归巢。例如，存在于淋巴结中的内皮细胞表达作为用于L-选择蛋白的配体的细胞表面标记物，而集合淋巴小结小静脉中的内皮细胞表达用于α4β7整联蛋白的配体。这些配体涉及特定淋巴细胞归巢到它们各自的淋巴器官。因此，将药物连接到L-选择蛋白或连接到α4β7整联蛋白可以提供用于将所述药物分别靶向到患病的淋巴结或集合淋巴小结的方式，只要这些分子不结合到在显著数量的其他器官或组织中存在的类似配体。淋巴细胞循环的一些观察表明存在器官和组织特异性内皮标记物。类似地，特定类型的肿瘤细胞归巢或转移到特定器官或组织进一步表明存在器官和组织特异性标记物。需要靶向递送至特定组织，包括癌组织，以消除与非特异性递送相关的不期望的副作用。认识到对于特异性地靶向期望的组织的递送载体的迫切需求，本申请的专利技术人开发了一种基于独特的肽稳定化超小纳米颗粒的药物递送系统，其多功能性使其可用于各种应用。
技术实现思路
根据本专利技术的一个方面，提供了一种非天然存在的肽-脂质纳米支架，其包括至少一种磷脂、至少一种不饱和脂质(优选不饱和固醇酯、进一步优选不饱和胆固醇酯、进一步优选胆固醇油酸酯)和至少一种肽，所述肽包括能够形成至少一个两亲性α-螺旋的氨基酸序列；其中使前述成分关联以形成肽-磷脂纳米支架。在特别的实施方式中，所述肽选自由类别A、H、L和M两亲性α-螺旋、其片段、以及包括类别A、H、L和M两亲性α-螺旋的反向肽序列的肽、或其片段组成的组。优选地，所述肽-脂质纳米支架进一步包括至少一种归巢分子。在一个方面，所述归巢分子可以共价连接至所述至少一种肽(优选地在氨基酸处，特别是赖氨酸，在两亲性α-螺旋的亲水面与疏水面 之间的过渡处或附近)和所述至少一种脂质之一。在另一方面，所述肽-脂质纳米支架包括至少一种活性剂。在一个方面，所述至少一种归巢分子为至少一种活性细胞表面受体配体。根据另外的方面，提供了一种包括本文描述的非天然存在的肽-脂质的药物剂型(配方)。根据另外的本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种非天然存在的肽‑脂质纳米支架，包括：a)至少一种磷脂；b)至少一种不饱和脂质，优选不饱和固醇酯，进一步优选不饱和胆固醇酯，进一步优选胆固醇油酸酯；以及c)至少一种肽，所述肽包括能够形成至少一个两亲性α‑螺旋的氨基酸序列，其中，所述至少一个两亲性α‑螺旋或肽的长度在6到30个氨基酸之间；其中，使成分a)、b)和c)结合以形成结合至靶细胞上的SR‑B1的肽‑磷脂纳米支架。
【技术特征摘要】
2007.12.12 US 61/013,233;2008.10.10 US 61/104,5061.一种非天然存在的肽-脂质纳米支架，包括：a)至少一种磷脂；b)至少一种不饱和脂质，优选不饱和固醇酯，进一步优选不饱和胆固醇酯，进一步优选胆固醇油酸酯；以及c)至少一种肽，所述肽包括能够形成至少一个两亲性α-螺旋的氨基酸序列，其中，所述至少一个两亲性α-螺旋或肽的长度在6到30个氨基酸之间；其中，使成分a)、b)和c)结合以形成结合至靶细胞上的SR-B1的肽-磷脂纳米支架。2.根据权利要求1所述的肽-脂质纳米支架，进一步包括：d)至少一种归巢分子，并且其中，使成分a)、b)、c)以及d)结合以形成所述肽-磷脂纳米支架。3.根据权利要求2所述的肽-脂质纳米支架，其中，所述至少一种归巢分子共价结合至所述至少一种磷脂。4.根据权利要求2所述的肽-脂质纳米支架，其中，所述至少一种归巢分子共价结合至所述至少一种肽。5.根据权利要求4所述的肽-脂质纳米支架，其中，所述至少一种归巢分子在所述两亲性α-螺旋的亲水面与疏水面之间的过渡处或附近在氨基酸处结合至所述肽。6.根据权利要求5所...
【专利技术属性】
技术研发人员：郑岗，张智红，艾安·科尔宾，陈涓，
申请(专利权)人：大学健康网络，
类型：发明
国别省市：加拿大;CA
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