用于预防和逆转哺乳动物体内动脉粥样硬化的方法技术

本发明专利技术涉及一种预防哺乳动物动脉粥样硬化发展并使其消退的方法，该方法包括下列步骤：（ａ）用至少一种选自体温以上或体温以下的温度、电磁放射和氧化环境组成的组的应激子处理哺乳动物离体的血液的等份部分；和（ｂ）对所述哺乳动物给予步骤（ａ）中经处理的血液的等份部分，其中所述的等份部分具有足以使哺乳动物体内存在的动脉粥样硬化损害消退的体积。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及血液的处理方法并涉及与某些哺乳动物异常生理状态和疾病情况相关的经处理、改进的血液的用途。更具体地说，本专利技术涉及改进的哺乳动物血液及其在治疗与之相关的或由它导致的动脉粥样硬化和心血管疾病中的用途。
技术介绍
在血管壁上形成脂肪斑块沉积的动脉粥样硬化是大多数类型心血管疾病的原因。导致动脉粥样硬化发病率和死亡率的主要机理是产生可使血管明显阻塞的动脉粥样硬化斑块而更重要的是在该部位形成可导致心脏病发作和大多数中风的血栓。动脉粥样硬化的发病机理是复杂的且与许多包括血脂过多、高血压、肥胖症、吸烟、糖尿病和紧张在内的危害因素有关。诸如血胆固醇过多和血清甘油三酯水平升高这样的血脂过多是最有可能导致动脉粥样硬化的危害因素。例如，认为与低密度脂蛋白(LDL)、中密度脂蛋白(IDL)或极低密度脂蛋白(VLDL)结合的血清胆固醇水平升高与人体内的动脉粥样硬化的发生率极为相关。同样，低浓度的高密度脂蛋白(HDL)是公知的动脉粥样硬化危害因素。特别地，认为LDL、IDL和VLDL胆固醇形式的胆固醇循环水平越高和诸如甘油三酯类这样的其它脂类的循环水平越高，则胆固醇和脂类更可能沉积在血管壁上并导致或产生动脉粥样硬化。然而，重要的是应注意50％以下的心脏病发作患者具有血脂浓度升高，从中可以推断包括血管内皮功能障碍在内的其它因素在动脉粥样硬化的发病机理中是重要的。认为与这些危害因素接触可以导致排列在血管壁上的内皮细胞发生局部损害。内皮细胞接触损伤通过上调粘附分子变成粘性的，这导导致白细胞发生粘附并通过内皮迁移至组织，这一过程伴随有释放炎症细胞因子和其它炎症介体，它们导致内皮功能进一步发生障碍，从而使内皮更易透过脂类颗粒。认为该过程可逐步在血管壁内形成斑块沉积，从而导致血管腔狭窄、血流异常和血栓形成。目前动脉粥样硬化的疗法主要由包括改善危害因素在内的生活类型的改变、饮食(低脂肪)和降脂药组成，已经证实在脂类含量过高和正常患者中它们均可明显降低心血管和脑血管疾病的发生率。同样，已经证实这些疗法会延缓动脉粥样硬化发展并使斑块消退至一定程度。然而，显然需要直接以改善内皮功能和/或抑制导致同样或更可能发生疾病的炎症过程为目标的进一步确定的疗法。另外重要的是应注意以斑块的结构和脂类含量以及内皮细胞功能质量为基础的斑块的稳定性是决定通常依次导致组织梗死的血栓形成倾向的关键因素。因此，除降脂药外，改善内皮细胞功能的疗法不仅抑制动脉粥样硬化的发展并使其消退，而且还可降低心血管疾病的比例。Fisch等的美国专利号4,831,268中提供了一种用于照射身体血液以预防与由脂肪交换失调所导致的心脏和血管疾病相关的动脉粥样硬化的方法。所公开的方法包括用具有约1mWcm-2-10mWcm-2强度的射线在约320nm-600nm范围的波长内照射血液导管内的血液的步骤。Bolton的国际申请号WO93/15778中提供了一种用于处理血液以预防人体患者体内血小板聚集的方法。由Bolton公开的该方法包括使血液等份部分与抑制血小板聚集量的臭氧气体和紫外线照射接触的步骤。Bolton公开了可以将这类经处理的血液用于治疗外周血管疾病、诸如冠状动脉血栓形成和肺部血栓形成这样的血栓形成疾病、中风、惊厥和惊厥前期。专利技术概括本专利技术通过提供一种用于预防动脉粥样硬化并使其消退的方法而克服了目前公知用于治疗心血管疾病、特别是动脉粥样硬化的疗法中的至少某些上述和其它缺陷，在所述的方法中，将哺乳动物血液的等份部分进行离体处理且随后导入哺乳动物受试者的体内。通过经受一种或多种已经发现可改善血液的应激子来处理血液的等份部分。根据本专利技术，通过使血液或经分离的血液的细胞或非细胞级分，或经分离的血液的细胞和/或非细胞级分的混合物同时或依次经受选自温度应激子、电磁放射和氧化环境或这类应激子的任意组合的应激子可以改进血液的等份部分。当将本专利技术的改进血液或血液成分导入哺乳动物受试者体内时，所观察到的它们的作用有几种。首先，与未经治疗的受试者相比，按照本专利技术治疗的哺乳动物受试者显著表现出由血管壁内脂类沉积减少所反映的斑块的生成减少。除阻止斑块的沉积发展外，已经证实本专利技术的疗法还可使现存的斑块消退。特别地，已经在用本专利技术方法治疗的受试者体内观察到斑快沉积的减少高达75％。第二方面，在某些实验中已经观察到了主要因LDL和VLDL胆固醇水平的下降所导致的总血清胆固醇水平的降低。有益的HDL胆固醇水平没有降低。与接受未经处理的血液作为安慰剂的受试者相比，观察到胆固醇水平的降低约高达40％。第三方面，还观察到了血清甘油三酯类水平的下降。期望这类血清胆固醇和甘油三酯类的下降会延缓因血脂过多所导致的动脉粥样硬化的发作并阻止其发展。相信本专利技术治疗方法的有益作用涉及对内皮的一种或多种直接作用，从而使其对脂类沉积产生更高的抗性或减少对氧化脂类的炎症反映。当按照本专利技术治疗受试者时，并不总是观察到的脂类水平下降仍然在缓解动脉粥样硬化中起作用。申请人相信按照本专利技术方法改进的血液或血液成分在导入受试者体内时具有下调涉及动脉粥样硬化的炎症免疫反应的作用。特别地，申请人相信按照本专利技术改进的血液下调造成分泌诸如IL-2、IL-6、IL-8、IFN-γ和IFN-α这样的炎症细胞因子的存在于血液中的T细胞的TH1成分的活性，和/或上调造成分泌例如IL-10和IL-4这样的抗炎细胞因子的T细胞的TH-2成分。另外认为本专利技术的治疗方法可以使循环白细胞的激活状态受到抑制、内皮粘性降低或两者兼而有之，由此减少内皮损伤。此外，认为本专利技术的方法通过下调炎症免疫反应而具有使动脉粥样硬化斑块稳定的作用，预计这样会减少血栓形成的发生率。尽管上述机理可以解释本专利技术的治疗方法如何影响动脉粥样硬化，但是它并不能完全解释本专利技术治疗方法使存在的沉积斑块块明显消退的观察结果。因此，在一个方面中，本专利技术提供了一种预防哺乳动物体内动脉粥样硬化发展并使其消退的方法，该方法包括下列步骤(a)用至少一种选自体温以上或体温以下的温度、电磁放射和氧化环境组成的组的应激子离体处理哺乳动物的血液的等份部分；和(b)对所述哺乳动物给予步骤(a)中处理的血液的等份部分，其中所述的等份部分具有足以使哺乳动物体内存在的动脉粥样硬化损害消退的体积。在另一个方面中，本专利技术提供了一种增加哺乳动物体内存在的动脉粥样硬化损害中斑块的稳定性的方法，该方法包括下列步骤(a)用至少一种选自体温以上或体温以下的温度、电磁放射和氧化环境组成的组的应激子离体处理哺乳动物血液的等份部分；和(b)对所述哺乳动物给予步骤(a)中处理的血液的等份部分，其中所述的等份部分具有足以使血管内存在的单核细胞/巨噬细胞的数量明显减少的体积。附图简述现在仅通过举例并参照附图来更完整地描述本专利技术，其中附附图说明图1包括获自经受实施例1中所述研究的LDL受体缺乏小鼠的两条全长主动脉的照片，标记为1的主动脉获自接受高胆固醇饮食和假拟疗法的动物，而标记为2的主动脉获自接受高胆固醇饮食并按照本专利技术的优选方法治疗的动物，通过用油红O将主动脉染色可以观察到主动脉脂类的沉积情况；且附图2-4包括获自经受实施例1中所述研究的LDL受体缺乏小鼠的主动脉横截面的照片；附图2中所示的主动脉获自接受正常饮食的动物，附图3的主动脉获自接受高胆固本文档来自技高网...

【技术保护点】
已经在体外经受电磁放射和氧化环境的哺乳动物血液等份部分在制备用于预防哺乳动物体内动脉粥样硬化发展的药物的用途。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：DJ斯图尔德，
申请(专利权)人：瓦索根爱尔兰有限公司，
类型：发明
国别省市：IE[爱尔兰]