大环胰岛素降解酶(IDE)抑制剂及其用途制造技术

本发明专利技术涉及特异性抑制胰岛素降解酶(IDE)的大环化合物。本发明专利技术还涉及大环IDE抑制剂的药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、立体异构体、多晶型、互变异构体、同位素富集形式和前药。本发明专利技术还涉及其药物组合物。本发明专利技术还涉及体内和体外使用IDE抑制剂和包含IDE抑制剂的药物组合物的方法，例如，在表现为IDE活性异常、胰岛素信号受损或胰岛素抵抗受试者，比如，患有糖尿病受试者中抑制IDE的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】201280078251

【技术保护点】
式(V)化合物：或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、立体异构体、多晶型、互变异构体、同位素富集形式或前药。其中，为C‑C单键或双键，当为C‑C双键时，表示相邻的C‑C双键为顺式或反式构型；R1为氢；卤素；取代或未取代的脂肪族基；取代或未取代的杂脂肪族基；取代或未取代的芳基；取代或未取代的杂芳基；取代或未取代的酰基；‑ORA；‑N(RA)2；‑SRA；＝O；‑CN；‑NO2；‑SCN；‑SORA；或‑SO2RA；其中各个上述RA独立地选自氢；保护基；取代或未取代的脂肪族基；取代或未取代的杂脂肪族基；取代或未取代的酰基；取代或未取代的芳基；或取代或未取代的杂芳基；R2为氢；卤素；取代或未取代的脂肪族基；取代或未取代的杂脂肪族基；取代或未取代的芳基；取代或未取代的杂芳基；取代或未取代的酰基；‑ORB；‑N(RB)2；‑SRB；＝O；‑CN；‑NO2；‑SCN；‑SORB；或‑SO2RB；其中各个上述RB独立地选自氢；保护基；取代或未取代的脂肪族基；取代或未取代的杂脂肪族基；取代或未取代的酰基；取代或未取代的芳基；或取代或未取代的杂芳基；R5为取代或未取代的脂肪族基；取代或未取代的杂脂肪族基；取代或未取代的芳基；取代或未取代的杂芳基；取代或未取代的酰基；取代或未取代的氨基；‑C(＝O)‑N(RJ)2；‑C(＝O)‑ORJ；或‑C(＝O)‑SRJ，或CH2‑C(＝O)N(RJ)2，其中各个上述RJ独立地选自氢；保护基；取代或未取代的脂肪族基；取代或未取代的杂脂肪族基；取代或未取代的酰基；取代或未取代的芳基；或取代或未取代的杂芳基；或两个RD结合成一个取代或未取代的杂环基；任选地R4进一步包含与其连接的标记、树脂或治疗剂。各个上述RE、RF、RG、RH和RI独立地选自氢；取代或未取代的酰基；N原子保护基；取代或未取代的脂肪族基；取代或未取代的杂脂肪族基；取代或未取代的芳基；取代或未取代的杂芳基；取代或未取代的羟基；取代或未取代的巯基；取代或未取代的氨基；或卤素；n为0或1到10的整数，包括本数；和m为1到5的整数，包括本数。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2011.07.01 US 61/503,6461.式(V)化合物：或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、立体异构体、多晶型、互变异构体、同位素富集形式或前药。其中，为C-C单键或双键，当为C-C双键时，表示相邻的C-C双键为顺式或反式构型；R1为氢；卤素；取代或未取代的脂肪族基；取代或未取代的杂脂肪族基；取代或未取代的芳基；取代或未取代的杂芳基；取代或未取代的酰基；-ORA；-N(RA)2；-SRA；＝O；-CN；-NO2；-SCN；-SORA；或-SO2RA；其中各个上述RA独立地选自氢；保护基；取代或未取代的脂肪族基；取代或未取代的杂脂肪族基；取代或未取代的酰基；取代或未取代的芳基；或取代或未取代的杂芳基；R2为氢；卤素；取代或未取代的脂肪族基；取代或未取代的杂脂肪族基；取代或未取代的芳基；取代或未取代的杂芳基；取代或未取代的酰基；-ORB；-N(RB)2；-SRB；＝O；-CN；-NO2；-SCN；-SORB；或-SO2RB；其中各个上述RB独立地选自氢；保护基；取代或未取代的脂肪族基；取代或未取代的杂脂肪族基；取代或未取代的酰基；取代或未取代的芳基；或取代或未取代的杂芳基；R5为取代或未取代的脂肪族基；取代或未取代的杂脂肪族基；取代或未取代的芳基；取代或未取代的杂芳基；取代或未取代的酰基；取代或未取代的氨基；-C(＝O)-N(RJ)2；-C(＝O)-ORJ；或-C(＝O)-SRJ，或CH2-C(＝O)N(RJ)2，其中各个上述RJ独立地选自氢；保护基；取代或未取代的脂肪族基；取代或未取代的杂脂肪族基；取代或未取代的酰基；取代或未取代的芳基；或取代或未取代的杂芳基；或两个RD结合成一个取代或未取代的杂环基；任选地R4进一步包含与其连接的标记、树脂或治疗剂。各个上述RE、RF、RG、RH和RI独立地选自氢；取代或未取代的酰基；N原子保护基；取代或未取代的脂肪族基；取代或未取代的杂脂肪族基；取代或未取代的芳基；取代或未取代的杂芳基；取代或未取代的羟基；取代或未取代的巯基；取代或未取代的氨基；或卤素；n为0或1到10的整数，包括本数；和m为1到5的整数，包括本数。2.权利要求1的化合物，其中化合物为式(VI)化合物：或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、立体异构体、多晶型、互变异构体、同位素富集形式或前药。3.权利要求1-2任一项的化合物，其中n为1。4.权利要求1-3任一项的化合物，其中m为4。5.权利要求1-4任一项的化合物，其中化合物为式(H)化合物：或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、立体异构体、多晶型、互变异构体、同位素富集形式或前药。6.权利要求1-5任一项化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、立体异构体、多晶型、互变异构体、同位素富集形式或前药，其中R1为-H、卤素、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、-CH3、-CH2-CH2-C(＝O)-NH2、-CH2-CH2-CH2-NH-C(＝NH)-NH2、-(CH2)p-环己基、-(CH2)p-环戊基、-(CH2)p-环丁基、-(CH2)p-环丙基、-(CH2)p-苯基、-ORK、-N(RL)2、-SRK、-C(＝O)RK、-C(＝O)ORK、-C(＝O)SRK、-C(＝O)N(RL)2、-OC(＝O)RK、-OC(＝O)ORK、-OC(＝O)SRK、-OC(＝O)N(RL)2、-NRLC(＝O)RL、-NRLC(＝O)ORK、-NRLC(＝O)SRK、-NRLC(＝O)N(RL)2、-SC(＝O)RK、-SC(＝O)ORK、-SC(＝O)SRK、-SC(＝O)N(RL)2、-C(＝NRL)RK、-C(＝NRL)ORK、-C(＝NRL)SRK、-C(＝NRL)N(RL)2、-OC(＝NRL)RK、-OC(＝NRL)ORK、-OC(＝NRL)SRK、-OC(＝NRL)N(RL)2、-NRLC(＝NRL)RA3、-NRLC(＝NRL)ORK、-NRLC(＝NRL)SRK、-NRLC(＝NRL)N(RL)2、-SC(＝NRL)RK、-SC(＝NRL)ORK、-SC(＝NRL)SRK、-SC(＝NRL)N(RL)2、-C(＝S)RK、-C(＝S)ORK、-C(＝S)SRK、-C(＝S)N(RL)2、-OC(＝S)RK、-OC(＝S)ORK、-OC(＝S)SRK、-OC(＝S)N(RL)2、-NRLC(＝S)RL、-NRLC(＝S)ORK、-NRLC(＝S)SRK、-NRLC(＝S)N(RL)2、-SC(＝S)RK、-SC(＝S)ORK、-SC(＝S)SRK、-SC(＝S)N(RL)2、-S(＝O)RK、-SO2RK、-NRLSO2RK、-SO2N(RL)2、-N3、-CN、-SCN和-NO2，其中各个上述RK独立地选自氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基，和各个上述RL独立地选自氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基；以链状或环状形式；或N原子保护基；和各个上述p独立地为0或1到10的整数，包括本数。7.权利要求1-6任一项的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、立体异构体、多晶型、互变异构体、同位素富集形式或前药，其中R1为-H、-CH3、-CH2-CH2-C(＝O)-NH2、-CH2-CH2-CH2-NH-C(＝NH)-NH2、-(...

【专利技术属性】
技术研发人员：D·R·刘，A·撒加特里安，J·P·麦安蒂，R·E·克莱纳，
申请(专利权)人：哈佛大学的校长及成员们，
类型：发明
国别省市：美国;US