用PDE9抑制剂治疗胰岛素耐受性综合征和Ⅱ型糖尿病制造技术

本发明专利技术涉及一种治疗哺乳动物的胰岛素耐受性综合征（ＩＲＳ）、高血压和／或Ⅱ型糖尿病的方法，包括对所述哺乳动物施用ｃＧＭＰ　　ＰＤＥ９抑制剂或其药物组合物。本发明专利技术还涉及这样的方法，其中所述ｃＧＭＰ　　ＰＤＥ９抑制剂是与治疗ＩＲＳ、高血压和／或Ⅱ型糖尿病的其他治疗剂联合使用。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及cGMP PDE9抑制剂在治疗II型糖尿病、高血糖症、血脂异常症(dyslipidemia)、葡萄糖耐量降低、I型糖尿病和/或胰岛素耐受性综合征(IRS)中的用途。本专利技术还涉及包括cGMP PDE9抑制剂及其它药剂的联合用药，所述联合用药可用于治疗II型糖尿病、高血糖症、血脂异常症、葡萄糖耐量降低、I型糖尿病和/或胰岛素耐受性综合征。
技术介绍
在此所定义的IRS是指在患者中伴随存在以下两种或多种病症血胰岛素增多、血脂异常、高血压、II型糖尿病或葡萄糖耐量降低、高尿酸血症或痛风、前凝血状态、动脉粥样硬化和/或躯干肥胖。在IRS的中心，在生物医学文献中亦称“X综合征”和“代谢性综合征”，是对于胰岛素作用的组织耐受性的常见特征。这种对于胰岛素损伤性生物反应是在胰岛素的代谢性和血管作用中表现出来的。尽管存在单基因性胰岛素耐受性(IR)综合征，其中已经将一种确定的基因确定为胰岛素耐受性的起因(比如矮妖精貌综合征)，但这种综合征相对稀少。相反，IRS的表现更常见地与肥胖(特别腹部肥胖)有关，且呈现多基因性。在患有IRS的个体中对IR的适应性响应可产生补偿性高胰岛素血症。当患有IRS的患者逐渐地变成胰岛素耐受性时，他们的临床参数都表现出不同程度的改变，所述临床参数包括包括血压、和/或提高的血清葡萄糖水平、和/或胆固醇和/或甘油三酸酯、和/或尿酸、和/或那些增加凝血的因素。一旦这些临床参数具有足够大的变化，IRS患者可以明显地表现出很好识别的临床症状或诊断特征。这些症状包括II型糖尿病、高血压症(高血压)、高血脂质症或血脂异常，特别是(但不局限于)高甘油三酯血症、高尿酸血症或痛风，和高凝性(定义为一种异常的、增加的形成凝块的趋势，特别是在血管内)。这些临床症状是公认的心血管(冠状动脉和脑血管)疾病的危险因子。由于与该综合征有关的共同危险因子的多样性，以及许多患有IRS的个体由于他们可以没有显示出外部症状和没有在前的冠心病历史而可能未被发现这两种原因，因此人们很难估算IRS在群体中的发病率，然而可以假定处于IRS发展危险中的最少患者人群包括患有肥胖特别是躯干(腹部)肥胖的个体。肥胖是工业化社会极其常见的问题，且与如上所述的临床症状有关的。因此，很可能IRS的发病率是很高的。单考虑这种潜在的患者群，就为潜在的处于发展IRS并发症的危险中的巨大人群。例如在美国在1994年，有23％的年龄在20到74之间的人患有高血压，每100,000人口有5个死亡是由其引起的(1997)。据估算2000年全世界将有154,392,000人患有糖尿病。其中15,000,000人在美国而934,000人在英国。在WHO区域在1998年估计患有局部缺血性心脏病的男女病人是51,948,000人，其中有7,375,000人死亡，构成总死亡数目的13.7％，为最常见的死亡原因。在WHO区域1998年估计的糖尿病男女患者合计是11,668,000人。因此对于治疗IRS和预防IRS的发展和其临床后果的有效的和安全的口服治疗方法存在很大的医药需求。还可在内皮对于胰岛素的血管作用的减少的生物反应中观察到对于胰岛素作用的耐受性。即，胰岛素可至少部分地通过氧化氮(NO)的作用来加速血管的松弛。氧化氮在内皮中产生，然后刺激血管中cGMP的产生并导致它们松驰或扩张。血管的这种打开使更多的血液流动，当重要器官例如心脏需要更多的血流时显得特别重要。已经证明从患有IR的病人的内皮中释放的NO降低。这种降低的NO释放不仅仅来自胰岛素，而且来自其它重要的血管扩张剂例如乙酰胆碱。这种所谓的“内皮机能障碍”促成与IRS有关的心血管疾病的危险因子。胰岛素的血管作用有利于胰岛素调节新陈代谢，特别地，但不是必要地限于，葡萄糖代谢作用。NO还对骨骼肌的葡萄糖吸收具有直接作用。即，用NO-给予体物质，比如硝普盐，或用cGMP的类似物体外治疗可增加葡萄糖的吸收(通过GLUT4葡萄糖运载蛋白运载)。这种不依赖血管舒张的通路描述于G.J.Etgen，D.A.Fryburg和E.M.Gibbs，Diabetes，46，1997第1915-1919页中，在此引入作为参考。NO和cGMP合起来具有影响、调节或模仿胰岛素作用的直接靶组织(骨骼肌)和血管作用。通过内皮减少的NO释放的其它作用包括促进血管平滑肌细胞(VSMC)生长、增殖和迁移，其为可导致中风的动脉粥样硬化斑形成的关键步骤；血小板凝聚和粘着的增加；增加脂质过氧化作用和细胞粘着分子(包括血管细胞粘着分子(VCAM-1)、胞内粘着分子(ICAM)、E-选择蛋白)表达的抑制上的作用。损伤的内皮NO释放还通过降低转录激活因子核因子κB的活性，影响炎性细胞因子比如肿瘤坏死因子-α(TNF-α)的活性，以及单核细胞趋化物因子的产生。这种对血小板的影响也是cGMP驱动的。最后，已经有对促进IRS的因素(例如肥胖)的治疗或IRS本身的治疗可改善许多一见之下好象是没有联系的临床症状的实例。例如，单纯的节食或可诱导重量减轻的药物治疗剂将降低血压、血糖和甘油三酯。用来改善胰岛素敏感性的药剂还可以有利地改变血压、血脂和血糖。用PDE9抑制剂成功地诊断和治疗患有IRS的病人可以获得血压，和/或血清葡萄糖和/或胰岛素和/或脂质和/或尿酸，和/或促凝血因子的临床上相关的改善。这种治疗可以单独发生或与其它改善IRS的治疗联合进行。这些临床症状的改善将减少这些病人中心血管疾病以及这些单独病症的其它并发症(包括但不限于糖尿病性神经病变，肾病，和视网膜病)发展的危险。尽管IRS具有许多表现，但这种症状的一个重要的机械论基础在于对胰岛素的血管和新陈代谢效应的耐受性。还应理解的是，在胰岛素耐受性综合征中血管抗性的基础病理学是响应胰岛素的内皮细胞产生的NO量的减少。在胰岛素耐受性个体中存在对葡萄糖吸收的胰岛素损伤性信号通路。在患有IRS的病人中使用cGMP PDE9抑制剂所扩增的cGMP信号，可增强胰岛素葡萄糖吸收信号并改善胰岛素在关键组织中的作用。增强胰岛素敏感性可改善IRS的临床参数，尤其地，导致1.血糖控制在患有II型糖尿病或损伤葡萄糖耐受性的病人中，胰岛素敏感性的改善导致血浆葡萄糖浓度降低(或者禁食或在口服葡萄糖耐受试验或进餐后)。以相关的方式，例如通过患者的病理生理学调节，在禁食状态或者在进食葡萄糖或进餐后将存在血清胰岛素浓度的改善。血糖控制的这些改善，对于患有II型糖尿病的患者将表现出长期血糖控制，比如但不局限于血色素Alc(糖基化血色素)或果糖胺的改善。2.血压据信胰岛素敏感性的改善可获得心脏收缩压和舒张压的改善。3.脂类胰岛素耐受性的可获得血清脂类包括但不限于血清胆固醇和甘油三酸酯的改善。4.尿酸胰岛素耐受性的改善可获得血清尿酸的改善。5.凝血因子据信胰岛素耐受性的改善将使促凝血状态恶化的因子恢复正常。cGMP PDE 9抑制剂可预防磷酸二酯酶9酶将cGMP转化为无活性的GMP的作用，因此增加积聚的cGMP的量。这种积聚将扩大可用的氧化氮和胰岛素的血管舒张、代谢和抗致动脉粥样化的作用。这种扩大作用可减轻与IRS有关的不利影响并改善一或多种有关症状。糖尿病的特点在于碳水化合物的产生和利用中的代谢缺陷，由于无法维持合适的血糖水平而导致血糖升本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种治疗哺乳动物胰岛素耐受性综合征的方法，包括对所述哺乳动物施用ｃＧＭＰＰＤＥ９抑制剂、其前体药物或溶剂合物，或所述ＰＤＥ９抑制剂、前体药物、溶剂合物或盐的药学可接受的盐。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：戴维A弗赖伯格，厄尔M吉布斯，
申请(专利权)人：辉瑞产品公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]