本发明专利技术提供式(I)的衍生物制备方法和其作为治疗2型糖尿病、调节血糖的应用。通过药理学方面实验发现，该类衍生物具有多种价值的药物活性，特别是其容易吸收的性能是齐墩果酸和小檗碱单体所不具备的，该衍生物在动物实验中显示出优异的调节2型糖尿病大鼠血糖作用。其主要作用体现在可以改善口服葡萄糖耐量、促进胰岛素分泌、改善胰岛素抵抗等。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及食品制药
，具体涉及齐墩果酸小檗碱偶合物的制备和在预防或治疗糖尿病及相关疾病的产品中的应用。
技术介绍
目前，我国糖尿病患者日趋增多，2007～2008年，中华医学会糖尿病学分会(CDS)在我国部分地区开展的糖尿病流行病学调查显示，20岁以上的人群中，糖尿病患病率为9.7％，糖尿病前期的比例为15.5％，糖尿病患者中仅有40％获得诊断，CDS在2007～2008年开展的糖尿病经济负担调查发现，与正常血糖人群相比，糖尿病患者住院的天数增加1倍，就诊次数增加2.5倍，医疗花费增加了2.4倍，研发降血糖药物具有重大的社会效益和市场前景。齐墩果酸(oleanolicacid,OA)剂量依赖性降低正常小鼠血糖水平，OA在剂量依赖性降低大鼠血糖的同时，也相应地提高血浆胰岛素和C-肽水平。皮下注射OA可显著对抗外源性葡萄糖或肾上腺素引起的小鼠血糖升高。对四氧嘧啶引起的小鼠血糖升高有明显的预防和治疗作用。OA和熊果酸是α-淀粉酶抑制剂，OA和熊果酸混合物(2：1)抑制此酶的IC50(半数抑制浓度)为2.01mg/L(4.4μM)。OA也抑制α-葡萄糖苷酶活性，且活性明显强于阿卡波糖。小檗碱BBR(Berberine,BBR)是黄连的主要活性成分，BBR在黄连中含量最高，占5.2-7.69％。以往多认为小檗碱口服后不易吸收，血药浓度维持不久，临床主要用于肠道感染(包括菌痢)的治疗。随r>着研究的不断深入，近年来陆续发现其具有降血糖、阻断α-受体、抗心律失常、降血脂、抗肿瘤等药理作用。动物实验研究也发现，小檗碱可以降低正常小鼠、四氧嘧啶糖尿病小鼠和自发性糖尿病KK小鼠的血糖，作用较强、持续时间也较长，兼有磺酰脲和双胍类化合物的特点。降低血糖机理研究表明，小檗碱能抑制糖原异生和促进糖原降解，并增强胰岛素的分泌和敏感性，从而改善胰岛素发挥降血糖作用。近年来临床研究也证明，小檗碱具有治疗糖尿病作用，尤其适用于2型糖尿病的治疗。然而由于齐墩果酸的水溶性较差，口服生物利用度低，限制了其药效的充分发挥。盐酸小檗碱水溶性很小，脂溶性更小，胃肠道吸收不良，导致其口服生物利用度低，限制了它的治疗作用。尽管齐墩果酸与小檗碱具有许多相似的生物活性，但都因生物利用度低，二者在临床上的使用受到一定程度的限制，因此寻找一种提高齐墩果酸和小檗碱的生物利用度并发挥两者的协同作用的方法在临床上将有非常重要的意义。
技术实现思路
本专利技术提供式(I)的衍生物制备方法和其作为治疗2型糖尿病、调节血糖的应用。通过药理学方面实验发现，该类衍生物具有多种价值的药物活性，特别是其容易吸收的性能是齐墩果酸和小檗碱所不具备的，该衍生物在动物实验中显示出优异调节2型糖尿病大鼠血糖作用。其主要作用体现在可以改善口服葡萄糖耐量、促进胰岛素分泌、改善胰岛素抵抗等。本专利技术提供式(I)的衍生物，结构如下：其特征在于式(I)中，R1＝HC1～C18支链或支链烷烃。1.所述的式(I)化合物的制备方法，包括以下步骤：(1)将盐酸小檗碱溶于0.1～5mol/L无机碱溶液中；(2)向步骤(1)所得的溶液中加入式(I)所述齐墩果酸，加热至40-80℃下搅拌1-5h；(3)将反应产物冷却析晶、过滤、干燥即得式(I)所述化合物。2.步骤(1)中的无机碱溶液：其特征在于盐酸小檗碱与无机碱摩尔比为1:1～1:3，优选1:1～1.05；其中无机碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙中的一种或两种以上；溶剂为10-30倍(盐酸小檗碱的重量比)甲醇、乙醇、异丙醇、乙醇/水、甲醇/水、异丙醇/水溶液，优选50-80％乙醇溶液。3.步骤(2)中所述齐墩果酸溶液，是指齐墩果酸溶于1-20倍(齐墩果酸的重量比)甲醇、乙醇、异丙醇、乙醇/水、甲醇/水、异丙醇/水溶液，优选50-80％乙醇溶液。4.所述的式(I)化合物经过常规工艺或间接加入药学上可接受赋形剂制成临床上可接受剂型，包括注射剂、口服剂，优选口服制剂。本专利技术提供式(I)的衍生物经过常规工艺或间接加入药学上可接受赋形剂制成临床上可接受剂型，临床上用于治疗2型糖尿病、调节血糖。具体实施例通过以下实施例以更好的说明本专利技术。但本专利技术不受下述实施例的限制。实施例1取盐酸小檗碱4.0g，加入250ml三口烧瓶中，加入100ml乙醇，用3mol/L的氢氧化钠调节pH至8～9，升温至60～70℃，搅拌溶解，再加入5.5g齐墩果酸，保持此温度搅拌1～2h，自然冷却至室温，析晶、过滤、干燥即得齐墩果酸小檗碱偶合物8.7g，收率90％。实施例2取盐酸小檗碱4.1g，加入250ml三口烧瓶中，加入100ml甲醇，用3mol/L的氢氧化钠调节pH至8～9，升温至60～70℃，搅拌溶解，再加入5.6g齐墩果酸，保持此温度搅拌1～2h，自然冷却至室温，析晶、过滤、干燥即得齐墩果酸小檗碱偶合物7.8g，收率83％。实施例3取盐酸小檗碱3.7g，加入250ml三口烧瓶中，加入100ml异丙醇，用3mol/L的氢氧化钠调节pH至8～9，升温至60～70℃，搅拌溶解，再加入5.2g齐墩果酸，保持此温度搅拌1～2h，自然冷却至室温，析晶、过滤、干燥即得齐墩果酸小檗碱偶合物7.5g，收率86％。实施例4取盐酸小檗碱3.7g，加入250ml三口烧瓶中，加入100ml70％乙醇，用3mol/L的氢氧化钠调节pH至7～8，升温至60～70℃，搅拌溶解，再加入5.3g齐墩果酸，保持此温度搅拌1～2h，自然冷却至室温，析晶、过滤、干燥即得齐墩果酸小檗碱偶合物8.0g，收率92％。实施例5取盐酸小檗碱3.8g，加入250ml三口烧瓶中，加入100ml70％甲醇，用3mol/L的氢氧化钠调节pH至7～8，升温至60～70℃，搅拌溶解，再加入5.3g齐墩果酸，保持此温度搅拌1～2h，自然冷却至室温，析晶、过滤、干燥即得齐墩果酸小檗碱偶合物7.7g，收率89％。实施例6取盐酸小檗碱3.7g，加入250ml三口烧瓶中，加入100ml70％异丙醇，用3mol/L的氢氧化钠调节pH至7～8，升温至60～70℃，搅拌溶解，再加入5.2g齐墩果酸，保持此温度搅拌1～2h，自然冷却至室温，析晶、过滤、干燥即得齐墩果酸小檗碱偶合物7.3g，收率84％。实施例7取盐酸小檗碱3.7g，加入250ml本文档来自技高网...
【技术保护点】
本专利技术提供式(I)的衍生物，结构如下：其特征在于式(I)中，R1＝H C1～C18支链或支链烷烃。
【技术特征摘要】
1.本发明提供式(I)的衍生物，结构如下：
其特征在于式(I)中，
R1＝HC1～C18支链或支链烷烃。
2.所述的式(I)化合物的制备方法，包括以下步骤：
(1)将盐酸小檗碱溶于0.1～5mol/L无机碱溶液中；
(2)向步骤(1)所得的溶液中加入式(I)所述齐墩果酸，加热至40-80℃
下搅拌1-5h；
(3)将反应产物冷却析晶、过滤、干燥即得式(I)所述化合物。
3.步骤(1)中的无机碱溶液：其特征在于盐酸小檗碱与无机碱摩尔
比为1:1～1:3，优选1:1～1.05；其中无机碱为氢氧化钠、氢氧化钾、
氢氧化钙中的一种或两种以上；溶剂为10-30倍(盐酸小...
【专利技术属性】
技术研发人员：彭扶云，高永好，何勇，
申请(专利权)人：合肥华方医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：安徽;34
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