一种绿原酸小檗碱偶合物制备方法及其医药用途技术

本发明专利技术提供式(I)的衍生物制备方法和其作为治疗2型糖尿病、调节血糖和血脂的药物中应用。通过药理学方面实验发现，该衍生物具有多种价值的药物活性，具体地该衍生物在动物实验中显示出优异调节2型糖尿病大鼠血糖和血脂作用。其主要作用体现在可以改善口服葡萄糖耐量、促进胰岛素分泌、改善胰岛素抵抗、降低甘油三酯的量等。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及食品制药
，具体涉及绿原酸小檗碱偶合物在制备预防或治疗肥胖及相关疾病或症状的产品中的应用。
技术介绍
全球每年大概有1200万人死于心血管病和脑中风，而高脂血症引起的动脉粥样硬化是造成冠心病、高血压和脑血管疾病的主要原因。2002年，仅阿托伐他汀(一种降血脂药)药的全球年销售额近80亿美元，成为当年世界最畅销的药物。由此可见，研发降血脂药物具有重大的社会效益和市场前景。绿原酸可以作为抗氧化剂能够抑制肝脏中6-磷酸葡萄酸酶的活性，并且能够调节葡萄糖被动吸收的驱动力-Na+电化学梯度，从而对葡萄糖的转运产生拮抗效应，降低小肠对葡萄糖的吸收率，预防糖尿病的发生。绿原酸对醛糖还原酶有均有抑制作用，且3,4,5-CQA抑制效果最高，而醛糖还原酶抑制剂在糖尿病并发症如：白内障、视神经、视网膜病、肾病等中发挥重要作用，表明3,4,5-CQA具有潜在的治疗糖尿病并发症的药用价值，市场前景良好。小檗碱BBR(Berberine,BBR)是黄连的主要活性成分，黄连中BBR含量最高，占5.2-7.69％。黄连味苦，具有清热、解毒、泻火和治消渴症的功效，在祖国医药典籍中早有记载。《别录》：“主五脏冷热，久下泄辩脓血，止消渴，大惊，除水利骨，调胃厚肠，益胆，疗口疮”。其炮制方法也在药典中早有记载，《雷公炮炙论》：“凡使黄连，以布拭上肉毛，然后用浆水浸二伏时，漉出，于柳木火中焙干用。”近年来，BBR开始人工合成，常用其盐酸盐作为治疗药物的剂型，该盐水溶性显著增加，能大大增强疗效。2004年，中国医学科学研究院的科学家在NatureMedicine上发表的结果展示了BBR降低血清中甘油三酯、胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇的功效；2006年，Lee等在Diabetes发表的结果使得BBR的降糖作用引起人们的重视。近年来，BBR的功效更是拓展到了代谢相关疾病的方方面面：在2型糖尿病患者、高脂喂养小鼠以及db/db小鼠的实验中，BBR均显示了它降低体重、改善胰岛素抵抗和血脂代谢异常的功效。更引人注目的是，BBR在肥胖小鼠和高脂喂养小鼠中显示出其治疗脂肪肝的显著功效。然而由于绿原酸的水溶性较差，口服生物利用不高，限制了其药效的充分发挥。而盐酸小檗碱水溶性很小，脂溶性更小，胃肠道吸收不良，导致其口服生物利用度低，影响了它的全身治疗作用。尽管，绿原酸类药物，小檗碱具有许多相似的药理活性，但都因生物利用度低一定程度上限制了在临床上的使用，因此寻找一种提高绿原酸类药物和小檗碱的生物利用度并发挥两者的协同作用的方法在临床上将有非常重要的意义。
技术实现思路
本专利技术提供式(I)的衍生物制备方法和其作为治疗2型糖尿病、调节血糖和血脂的药物中应用。通过药理学方面实验发现，该类衍生物具有多种价值的药物活性，特别是其容易吸收的性能是绿原酸药物所不具备的，具体地该类衍生物在动物实验中显示出优异调节2型糖尿病大鼠血糖和血脂作用。其主要作用体现在可以改善口服葡萄糖耐量、促进胰岛素分泌、改善胰岛素抵抗、降低甘油三酯的量等。本专利技术提供式(I)的衍生物，结构如下：其特征在于式(I)中，R＝H或C1～C18直链或支链烷烃。式(I)的衍生物制备方法，包括以下步骤：(1)将盐酸小檗碱溶于0.01～4mol/L无机碱溶液中；(2)向步骤(1)所得的溶液中加入式(I)所述相应酸化合物溶液，50-75℃加热搅拌1-10h；(3)将反应产物进行趁热抽滤、滤液回收至原体积1/3、冷却析晶、过滤、干燥即得式(I)所述化合物；步骤(1)中的无机碱溶液：其特征在于盐酸小檗碱与无机碱摩尔比为1:1～1:4，优选1:0.90～1.10；其中无机碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙中的一种或两种以上；溶液为0-100％(体积比)甲醇、乙醇、异丙醇溶液，优选80％乙醇溶液；步骤(2)中相应酸化合物溶液是指，是指相应酸化合物溶于0-100％(体积比)甲醇、乙醇、异丙醇溶液，优选80％乙醇溶液；本专利技术提供式(I)的衍生物经过常规工艺或间接加入药学上可接受赋形剂制成临床上可接受剂型，临床上用于治疗2型糖尿病、调节血糖和血脂。具体实施例通过以下实施例以更好的说明本专利技术。但本专利技术不受下述实施例的限制。实施例1绿原酸小檗碱偶合物的合成取盐酸小檗碱4.44g，加入250ml三口烧瓶中，加入100ml乙醇，用0.4mol/l的氢氧化钠调节pH至7-8，升温至60-70℃，搅拌溶解，再加入4.28g绿原酸，保持此温度搅拌1-2h，趁热过滤，滤液浓缩至原体积三分之一，冷却析晶、过滤、干燥即得绿原酸小檗碱偶合物7.6g，收率87.3％。实施例2绿原酸小檗碱偶合物的合成取盐酸小檗碱4.44g，加入250ml三口烧瓶中，加入150ml乙醇，用0.5mol/l的氢氧化钠调节pH至7-8，升温至60-70℃，搅拌溶解，再加入4.32g绿原酸，保持此温度搅拌1-2h，趁热过滤，滤液浓缩至原体积三分之一，冷却析晶、过滤、干燥即得绿原酸小檗碱偶合物7.65g，收率87.9％。实施例3绿原酸小檗碱偶合物的合成取盐酸小檗碱4.44g，加入250ml三口烧瓶中，加入100ml乙醇，用0.8mol/l的氢氧化钠调节pH至7-8，升温至60-70℃，搅拌溶解，再加入4.35g绿原酸，保持此温度搅拌1-2h，趁热过滤，滤液浓缩至原体积三分之一，冷却析晶、过滤、干燥即得绿原酸小檗碱偶合物7.68g，收率88.3％。实施例4绿原酸小檗碱偶合物的合成取盐酸小檗碱4.44g，加入250ml三口烧瓶中，加入150ml乙醇，用1mol/l的氢氧化钠调节pH至7-8，升温至60-70℃，搅拌溶解，再加入4.31绿原酸，保持此温度搅拌1-2h，趁热过滤，滤液浓缩至原体积三分之一，冷却析晶、过滤、干燥即得绿原酸小檗碱偶合物7.95g，收率91.4％。实施例5绿原酸小檗碱偶合物的合成取盐酸小檗碱4.44g，加入250ml三口烧瓶中，加入150ml乙醇，用2mol/l的氢氧化钠调节pH至7-8，升温至60-70℃，搅拌溶解，再加入4.28g绿原酸，保持此温度搅拌1-2h，趁热过滤，滤液浓缩至原体积三分之一，冷却析晶、过滤、干燥即得绿原酸小檗碱偶合物7.21g，收率82.8％。实施例6绿原酸小檗碱偶合物的合成<本文档来自技高网...

【技术保护点】
本专利技术提供式(I)的衍生物，结构如下：其特征在于式(I)中，R＝H或C1～C18直链或支链烷烃。

【技术特征摘要】
1.本发明提供式(I)的衍生物，结构如下：
其特征在于式(I)中，R＝H
或C1～C18直链或支链烷烃。
2.权利要求1所述的式(I)化合物的制备方法，包括以下步骤：
(1)将盐酸小檗碱溶于0.01～5mol/L无机碱溶液中；
(2)向步骤(1)所得的溶液中加入式(I)所述相应酸化合物溶液，60-70℃
加热搅拌1-8h；
(3)将反应产物进行趁热抽滤、滤液回收至原体积1/3、冷却析晶、过
滤、干燥即得式(I)所述化合物。
3.权利要求2所述的步骤(1)中的无机碱溶液：其特征在于盐酸小檗碱
与无机碱摩尔比为1:1～1:3，优选1:0.95～1.05；其中无机碱为氢...

【专利技术属性】
技术研发人员：秦延涛，何勇，吴宗好，
申请(专利权)人：合肥华方医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：安徽;34