吲哚并 [ 3 , 2 ‑ a ] 咔唑衍生物及其应用制造技术

本发明专利技术涉及药物化学领域，具体为公开了一种如通式

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及化学药物领域，具体地说是以色氨酸甲酯为起始物，合成一系列的吲哚并[3,2-a]咔唑衍生物和衍生物盐及其在制备抗肿瘤药物中的应用。
技术介绍
肿瘤一直都是人类生命的一大威胁，而人类与肿瘤的斗争一直在继续，其中最为有效的方法就是药物治疗，而在治疗肿瘤的很多药物中存在低效高毒的现象，所以开发和研究具有抗肿瘤活性且毒性较低的药物，一直是现在医药领域的一个重要方向，相关领域的研究者们一直致力于找到一类有效低毒的化合物，以之得以解决人类的这一大难题。吲哚并[3,2-a]咔唑类生物碱是较为新颖的天然产物，直到2002年才从海洋生物海绵中被发现，具有广泛的生物活性特别是抗肿瘤活性，一直备受较为广泛的关注，但由于合成方法较少及天然来源有限，迄今为止围绕此化合物的药化和活性研究很少。本专利技术人近期发展了一条对于此类咔唑生物碱的合成方法，可以较为方便的得到不同基团取代的吲哚并[3,2-a]咔唑衍生物。在之前的研究中，对吲哚并[3,2-a]咔唑类生物碱的抗生物活性研究很少，尤其是对其抗肿瘤活性的报道相对较少，对抗肿瘤的种类也相对较少，为了拓展此类化合物的化学空间和生物学空间，利用吲哚并[3,2-a]咔唑这一较为新颖的天然产物母核作为分子模板，通过引入药效团来设计和合成一系列的化合物，希望在保持活性和减少毒性的基础上，合成具有较好理化性质和代谢稳定性的药物作为先导化合物，并且研究其对多种肿瘤细胞的生物活性，为抗肿瘤新药的开发提供物质基础。
技术实现思路
本专利技术的目的是利用吲哚并[3,2-a]咔唑这一较为新颖的天然产物母核作为分子模板，通过引入药效团来设计和合成一系列的化合物，制备新的、结构多样的吲哚并[3,2-a]咔唑衍生物及其药学上可接受的盐，研究具有抗各种肿瘤活性，为抗肿瘤新药的制备提供物质基础。本专利技术一种吲哚并[3,2-a]咔唑衍生物，其特征在于，其结构通式为式（１）：式（１）中：R1为氢、羟基、；R2为氢、卤原子、羟基、C1～C4烷氧基、C1～C4烷酰基；R3为由通式（2）所示的取代基团：式（2）中，n=1～6，R选自烷氨基、酰胺基、杂环烷基、芳基、取代苯基、芳杂环基；所指吲哚并[3,2-a]咔唑衍生物简称衍生物还包括其生成的盐类；所指的衍生物或衍生物盐具有抑制肿瘤的活性。4.以上所指的一种吲哚并[3,2-a]咔唑衍生物衍生物盐为药学上可接受的盐酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐；具体来说上述通式（１）中R1代表R1代表氢、羟基、；R2代表氢、甲氧基、氯或溴；R3代表，而衍生物盐为药学上可接受的盐酸盐，衍生物或衍生物盐具有抗肿瘤活性；合成的部分化合物或其盐如表1，其中优选已合成的化合物C1、C3、C11、C12、C13、C14、C15、C16、C27、C28或其盐酸盐具有显著的抗肿瘤活性；这一类吲哚并[3,2-a]咔唑衍生物的应用，是用于制备抗人红白血病细胞HEL，骨髓性白血病细胞K562-1，人黑素瘤细胞WM9-1，乳腺癌细胞MDA231，B淋巴母细胞TK-6，FV-P诱导红白血病(小鼠细胞)DP17-17，前列腺癌细胞PC-3这些细胞形成的肿瘤的药物或药剂。表1：合成的部分化合物表2表1化合物的核磁数据表征优选C1、C3、C11、C12、C13、C14、C15、C16、C27、C28，对这十种优选的吲哚并[3,2-a]咔唑衍生物将进行实施例说明。对化合物进行体外和体内的抗肿瘤试验，表明其具有显著的抑制肿瘤的活性，因此本专利技术化合物可以用于制备抗肿瘤的药物或药剂。专利技术效果：在本专利技术已合成的化合物中，优选出C1、C3、C11、C12、C13、C14、C15、C16、C27、C28或其盐为代表，对人红白血病细胞HEL，骨髓性白血病细胞K562-1，人黑素瘤细胞WM9-1，乳腺癌细胞MDA231，B淋巴母细胞TK-6，FV-P诱导红白血病(小鼠细胞)DP17-17，前列腺癌细胞PC-3多种肿瘤细胞进行药物实验，发现均具有显著的抗肿瘤作用。说明书附图图1为原料F的合成路线；图2为原料M的合成路线；图3为原料P的合成路线；图4为原料U的合成路线；图5为实施例12中C1对K562细胞生长的影响；从中可以看出化合物C1的浓度与对K562细胞生长的抑制率呈正相关，对K562细胞有较为明显的抑制作用；图6为实施例13中C1在72h时对K562细胞细胞周期的影响；从中可以看出C1对K562细胞细胞周期有明显的影响，阻断在G2期；图7为实施例14中C1（1mg/kg)给药两周对感染F-MuLV小鼠脾脏重量的影响；从中可以看出患病的小鼠的脾脏基本恢复正常，也就说化合物C1对感染F-MuLV的小鼠有较为明显是治疗作用；图8为实施例14中C1（1mg/kg)给药两周对感染F-MuLV小鼠红细胞比容的影响，从中可以看出，病的小鼠的红细胞比容基本恢复正常，说明化合物C1对感染F-MuLV的小鼠有较为明显是治疗作用。具体实施方式下面结合具体实例对本专利技术做详细阐述，需要说明的是，下述实施例仅是用于说明，而并非用于限制本专利技术。本领域技术人员根据本专利技术的教导所做出的各种变化均应在本申请权利要求所要求的保护范围之内。原料F的制备图1为制备化合物F的技术路线。具体方法：称取化合物A（4.03mmol）溶于10mL超干四氢呋喃中，加入三乙胺（4.8mmol，1.2eq），然后于-78℃下加入次氯酸叔丁基酯（4.83mmol,1.2eq），反应40min后，依次加入化合物B（8.06mmol,2.0eq）和三氟化硼.乙醚（16.09mmol,4.0eq），升至室温反应5h，缓慢加入饱和的碳酸氢钠水溶液调pH=7，乙酸乙酯萃取（3×10mL），合并有机层，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩得粗产品，再经柱层析分离纯化得化合物C；将化合物C（0.97mmol）溶于甲醇/二氯甲烷（v/v=1:1）的混合溶剂中，加入80％的水合肼（3.88mmol,4.0eq），室温反应过夜，过滤，取滤液减压浓缩得粗产品，再经柱层析分离纯化得到化合物D；化合物D（0.70mmol）溶于乙腈/醋酸缓冲液（4mL,v/v=1:1）的混合溶剂中，加入七水合硫酸锌（0.35mmol）和乙醛酸钠（7.0mmol），室温反应0.5h，然后加入10mL水淬灭反应，乙酸乙酯萃取（3×10mL），合并有机层，无水Na2SO4干燥、过滤、减压浓缩得粗产物，将此粗产物溶于3mL的1,4-二氧六环中，然后加入0本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种吲哚并[3,2‑a]咔唑衍生物，其特征在于，其结构通式为式（１）：式（１）中：R1 为氢、羟基、；R2为氢、卤原子、羟基、C1～C4烷氧基、C1～C4烷酰基；R3为由式（2）所示的取代基团：式（2）中，n=1～6，R选自烷氨基、酰胺基、杂环烷基、芳基、取代苯基、芳杂环基；所指吲哚并[3,2‑a]咔唑衍生物简称衍生物还包括其生成的盐类；所指的衍生物或衍生物盐具有抑制肿瘤的活性。

【技术特征摘要】
1.一种吲哚并[3,2-a]咔唑衍生物，其特征在于，其结构通式为式（１）：
式（１）中：
R1为氢、羟基、；
R2为氢、卤原子、羟基、C1～C4烷氧基、C1～C4烷酰基；
R3为由式（2）所示的取代基团：
式（2）中，n=1～6，R选自烷氨基、酰胺基、杂环烷基、芳基、取代苯基、芳杂环基；所指吲
哚并[3,2-a]咔唑衍生物简称衍生物还包括其生成的盐类；所指的衍生物或衍生物盐具有
抑制肿瘤的活性。
2.根据权利要求1所述的一种吲哚并[3,2-a]咔唑衍生物，其特征在于所指的衍生物盐
为药学上可接受的盐酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸
盐。
3.根据权利要求1所述的一种吲哚并[3,2-a]咔唑衍生物，其特征是R1代表氢、羟基、
；R2代表氢、甲氧基、氯或溴；R3代表
，衍
生物盐为药学上可接受的盐酸盐，衍生物或衍生物盐具有抗肿瘤活性。
4.根据权利要求1或2或3所述的一种吲哚并[3,2-a]咔唑衍生物，其特征是已合成的部
分化合物或其盐如下：
。
5.根据权利要求4所述的一种吲哚并[3,2-a]咔唑衍生物，其特征...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘晟，本大卫·雅科夫，肖潇，徐梅，杨超，梁丽娜，范田运，韩飞，刘唐婧君，郝小江，
申请(专利权)人：贵州省中国科学院天然产物化学重点实验室，
类型：发明
国别省市：贵州;52