咪唑基孕酮拮抗剂制造技术

本发明专利技术涉及显示孕酮拮抗作用而没有任何部分激动活性征兆的咪唑基化合物。这些化合物应用于节育和激素依赖性乳癌的治疗。本发明专利技术还涉及这些新型化合物的制备方法和疗法用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术设及显示孕酬括抗作用而没有任何部分激动活性征兆的新型化合物。运些 化合物应用于节育和激素依赖性乳癌的治疗。本专利技术还设及运些新型化合物的制备方法和 疗法用途。
技术介绍
在过去，已经假设孕酬括抗剂在治疗多种疾病，包括乳癌和不同形式的节育中可 能有益。 到目前为止，仅两种属于此类的化合物已被批准用于临床用途。原型括抗剂米非 司酬(Mifepristone)(参见图1)被指定用于诱导流产，并且乌利司他(叫ipristal)被批准 用于性交后节育。 两种化合物都表征为孕酬受体调节剂，表明可能存在有助于其总体活性的部分激 动组分。[000引无任何部分激动活性的化合物无论如何都应显示在批准的适应症中并且还可能 在乳癌治疗中有较大活性。 图1.[000引大体了解到，在11'位的取代基负责孕酬受体概况(Nickisch等，Steroids,第78 卷，255-267,2013)。而如见于米非司酬和乌利司他中的二甲基氨基会产生具有优势括抗活 性的化合物、芳族取代基如巧喃或化晚会产生具有强部分激动组分的化合物 化P000002417148)，其在妇科学适应症如子宫内膜异位而非性交后节育和乳癌的治疗中有 潜力。 在17位的取代基对于对孕酬和糖皮质激素受体的结合选择性有影响。已经报道17 种会使对孕酬受体产生高选择性的部分为例如全氣烷基烷基，如最初在DE 197 06061中所 述。 之后已经报道了 11种不同的在17位带有全氣烷基的取代基，例如W0 2008058767、 W0 2011005929、W0 2011009530、W0 201100953UW0 2011009534、W0 2011098436和W0 2011098437。 其它17种对孕酬受体具有良好特异性的取代基包括如EP 549041中所述的17-螺 巧喃-3/-亚基、17种如EP 558416中所述的螺酱内醋W及如W0 20100118025中所述的二氣 17-螺巧喃-3'-亚基。 在那些专利中，已经描述了多种包括不同杂环的11'取代基，但是惊人地，还没有 报道ΙΓΝ-咪挫，可能是因为运些分子的合成需要特殊方法而导致遗漏，但是通式结构已经 由Cook等在W099/45022中要求保护。 因此，甚至更惊人的是，所述的1ΓΝ咪挫显示极强效的抗孕酬活性而无任何激动 组分，运使其成为用于引产术、性交后节育、妊娠终止和乳癌的理想候选物。
技术实现思路
在一个实施方案中，孕酬括抗剂具有式α)的结构： 其中； X为0或出[001引r1为氨原子、直链Ci-Cs烷基、支链Ci-Cs烷基、C3-C5环烷基或面素原子；护为氨原子、直链打-C5烷基、支链打-C5烷基、C3-C5环烷基或面素原子；或 R1与R2-起为亚甲基，[002引护为氨原子、直链Ci-Cs烷基、支链Ci-Cs烷基、C3-枯环烷基或面素原子；[002引 R4为氨原子、直链Ci-Cs烷基、支链Ci-Cs烷基、C3-枯环烷基或面素原子；或[002引 R3与R4-起为另一键或亚甲基， R5为可任选地由一个或多个烷基取代的N咪挫基， R6表示游离的酸化或醋化径基，[002引 R7表示式CnFmH。的基团，其中η为2、3、4、5或6，其中111^并且111+0 =化+1或化-1或 2η-3 在一个实施方案中，孕酬括抗剂具有式α)的结构： 其中 X为0; r1和R2为氨原子； R3和R4为氨原子； R5为N咪挫基；[003引 R6为径基， R7表示式CnFmH。的基团，其中η为2、3、4、5或6，其中111^并且111+〇 =化+1或化-1或 化_3 D 在一个实施方案中，孕酬括抗剂具有式α)的结构：[003引 其中 X为0; R1与R2-起为亚甲基， R3与R4-起为另一键或亚甲基， R5为N咪挫基；[004引扔姆圣基， R7表示式CnFmH。的基团，其中η为2、3、4、5或6，其中111^并且111+〇 =化+1或化-1或 化-3d[004引在一个实施方案中，孕酬括抗剂具有式α)的结构： 其中 X为0;[004引 Ri和R2为氨原子； R哺於为氨原子； R5为N咪挫基；[005。 r6为哲基， 护表示式CnFmHo的基团，其中η为2、3、4、5或6，其中111^并且111+〇 =化+1。 在一个实施方案中，孕酬括抗剂具有式α)的结构： 其中[005引 X 为0; R1和R2为氨原子； R哺於为氨原子；[005引 R5为N咪挫基； r6为哲基， 护表示式CnFmHo的基团，其中η为2、3、4、5或6，其中111^并且111+〇 =化-1。 在一个实施方案中，孕酬括抗剂具有式α)的结构： 其中 X为0; Ri和R2为氨原子；R哺於为氨原子； R5为N咪挫基； r6为哲基，[006引护表示式CnFmHo的基团，其中η为2、3、4、5或6，其中111>1并且111+0 =化-3。在一个实施方案中，孕酬括抗剂具有如下结构：在一个实施方案中，孕酬括抗剂具有式α)的结构：[007 引 其中； X为0或出 r1为氨原子、直链Ci-Cs烷基、支链Ci-Cs烷基、C3-C5环烷基或面素原子； R2为氨原子、直链Ci-Cs烷基、支链Ci-Cs烷基、C3-C5环烷基或面素原子;或 r1与R2-起为亚甲基， 护为氨原子、直链。-C5烷基、支链。-C5烷基、C3-枯环烷基或面素原子； [008引 R4为氨原子、直链Ci-Cs烷基、支链Ci-Cs烷基、C3-C5环烷基或面素原子;或 R3与R4-起为另一键或亚甲基； R5为任选地由一个或多个烷基取代的N咪挫基;并且 [008引 R6和护为 波浪线表示所讨论的取代基可在α位或β位。 在一个实施方案中，孕酬括抗剂具有式α)的结构： 其中 X 为0 R哺R2为氨原子；[009引 R哺於为氨原子； R5为任选地由一个或多个烷基取代的Ν咪挫基;并且 R6和护为[009引 在一个实施方案中，孕酬括抗剂具有式α)的结构： 其中 X为0 r1与R2-起为亚甲基， R3和R4-起为另一键或亚甲基； R5为任选地由一个或多个烷基取代的N咪挫基;并且[010引 R6和护为在一个实施方案中，孕酬括抗剂具有式α)的结构： [010引 其中 X为0 R1和R2为氨原子；[01川 R3和R4为氨原子； R5为任选地由一个或多个烷基取代的N咪挫基;并且 R6和护为 在一个实施方案中，孕酬括抗剂具有式α)的结构： 其中 X为0 R1和R2为氨原子； R3和R4为氨原子； R5为任选地由一个或多个烷基取代的N咪挫基;并且 r6和护为〇 在一个实施方案中，孕酬括抗剂具有式α)的结构： 其中 X为0 r1和R2为氨原子；[012引 R3和R4为氨原子； R5为任选地由一个或多个烷基取代的N咪挫基;并且 R6和护为〇 在一个实施方案中，孕酬括抗剂具有如下结构：ο 附图简述 受益于下文对实施方案的详细描述并且在参考随附图式后，本专利技术的优势将变得 对本领域技术人员显而易见，在所述图式中： 图1为当使用妊娠豚鼠模型来测试3mg/a/d结构1的化合物时的累积流产率的图； 并且 图2为当使用妊娠豚鼠模型测试lOmg/a/d结构1的化合物时的累积流产率的图。当前第1页1 2 3 4&本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种化合物，其具有式(I)的结构：其中：X为O或H2R1为氢原子、直链C1‑C5烷基、支链C1‑C5烷基、C3‑C5环烷基或卤素原子；R2为氢原子、直链C1‑C5烷基、支链C1‑C5烷基、C3‑C5环烷基或卤素原子；或R1与R2一起为亚甲基，R3为氢原子、直链C1‑C5烷基、支链C1‑C5烷基、C3‑C5环烷基或卤素原子；R4为氢原子、直链C1‑C5烷基、支链C1‑C5烷基、C3‑C5环烷基或卤素原子；或R3与R4一起为另一键或亚甲基，R5为任选地由一个或多个烷基取代的N咪唑基，R6表示游离的醚化或酯化羟基，R7表示式CnFmHo的基团，其中n为2、3、4、5或6，其中m≥1并且m+o＝2n+1或2n‑1或2n‑3。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：K·尼克基希，W·埃尔格，B·桑塔哈马，
申请(专利权)人：伊万斯彻有限公司，
类型：发明
国别省市：美国;US