形成前药的化合物制造技术

本文描述了具有总体结构：活性剂-(酸)-(接头)-SO2NR1R2的各种前药化合物。表明具有这种总体结构的化合物比未经修饰的母体分子口服活性更高。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】专利技术背景1.
本专利技术总体上涉及生物活性分子的衍生物，其显示出更高的口服生物利用度并且因此显示出比原生物活性药物更高的生物活性。2.相关技术的描述具有治疗上有用的性质的许多内源性物质、天然产物和合成物质在口服施用时表现出高“优先路径”效应。这意味着这些分子快速代谢或分泌并且因此需要施加相对高的剂量来确保所需生物学效应。表现出高优先路径效应的示例性化合物为性类固醇如雌激素和雄激素。例如，天然激素雌二醇和睾酮均具有明显限制其应用的低口服生物利用度。多年以来已经做出很大努力以解决这个缺点。简单酯类如苯甲酸雌二醇17或在庚酸睾酮中发现的脂肪酸酯导致有所提高的口服生物利用度。已经证明磺酸衍生物尤其有前景。在US5,705,495及EP1273590和EP1284273中描述雌二醇磺酸衍生物在口服施用后显示出比雌二醇更高的雌激素活性。实际上选择了一种衍生物J955(雌二醇氨基磺酸酯)进行研发。在AllanDoisy试验中在去卵巢雌性大鼠中J995在口服施用后表现出比雌二醇和乙炔雌二醇更高的雌激素活性(WalterElger等J.SteroidBiochem.MolecBiol.第55卷395-4031995)。当确定J995在女性中也起到硫酸酯酶抑制剂的作用时，终止了J955的研发。在US7,507.725和EP1294402中将这种概念扩展并推广到由三个不同部分：活性成分-(间隔区)-SO2NR1R2组成的化合物。假定这些化合物与红细胞结合。活性成分可以是类固醇分子，但也可以是其它药物如利尿剂、多巴胺激动剂等。描述的间隔区可由碳链或芳香环或两者的组合组成。后来将这种概念扩展到特定物质类别(US6,841,548；US6,956,031；US6,958,327；US2005/2277625：US7,534,780；WO03/104253)。虽然描述的化合物在某些生物试验中显示出一些比母体药物更高的活性，但是描述的间隔区和磺胺部分的真正特性导致化合物具有明显限制其作为潜在药物的用途的极低水溶性。专利技术概述在第一个实施方案中，氨基衍生物具有以下通式(I)：其中：n为0-4；m为0-4；L为0-1；R1为H、烷基、环烷基、芳基、烷基-芳基、杂芳基或卤素；hAr为芳基、杂芳基、烷基、烷基芳基或烷基杂芳基；R2为H、烷基、环烷基、芳基、杂芳基、卤素、芳基磺胺、杂芳基磺胺、烷基芳基磺胺或烷基杂芳基磺胺；R1和R2可以连接在一起形成环烷基或具有至多一个杂原子的3-7元环；R3和R4各自独立地为H、烷基、环烷基、芳基、杂芳基、酰基、氰基、卤素、羟基、烷氧基；X和Y各自独立地为H、卤素、氰基、羟基、烷氧基、烷基、芳基、杂芳基；Z为O或NR1；O＝C-(CH)n-R1呈R-或S-构型。在第二个实施方案中，氧衍生物具有通式(II)：其中：n为0-4；m为0-4；L为0-1；R1为H、烷基、环烷基、芳基、杂芳基或卤素；hAr为芳基或杂芳基；R3和R4各自独立地为H、烷基、环烷基、芳基、杂芳基、酰基、氰基、卤素、羟基、烷氧基；X和Y各自独立地为H、卤素、氰基、羟基、烷氧基、烷基、芳基、杂芳基。Z为O或NR1；O＝C-(CH)n-R1呈R-或S-构型。在另一个实施方案中，经取代的烷基衍生物具有以下通式(III)：其中：n为0-4；m为1-4；Z为O或NR1；R1和R2各自独立地为卤素，或R1和R2连接在一起形成环烷基。另一方面，本公开的实施方案提供了一种药物组合物，其包括于药学上可接受的载体中的式I、II或III的化合物。再一方面，本公开的实施方案提供了一种避孕产品和一种激素替代疗法产品，其包括如下所示的式I和II的化合物。前面已经相当广泛地概述了本公开的特征，以便可更好地理解以下的详述。下文将描述另外的特征和优点，这形成了权利要求的主题。具体实施方式应理解本专利技术限于特定装置或方法，当然这也可能不同。还应理解本文使用的术语仅仅是为了描述特定实施方案，而非旨在限制。如本说明书和所附权利要求中所用，除非内容另外清楚地指出，否则单数形式“一”、“一种”和“所述”包括单数和复数指示物。此外，词“可”在本申请通篇在许可意义上(即具有可能性，能够)，而不是在强制意义上使用。术语“包括”及其词源意为“包括但不限于”。术语“偶联”意为直接或间接连接。除非另有定义，否则本文使用的所有技术和科学术语具有本领域普通技术人员通常所理解的相同含义。如本文中所用的术语“烷基”通常是指含有单价基团CnH2n的化学取代基，其中n为大于零的整数。在一些实施方案中n为1-12。术语“烷基”包括支链或无支链的单价烃基。烷基的实例包括但不限于：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、戊基、3-戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基。当烷基具有1-6个碳原子时，将其称为“低级烷基”。适合的低级烷基包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、2-丙烯基(或烯丙基)、正丁基、叔丁基和异丁基(或2-甲基丙基)。术语“环烷基”指示具有连接在一起形成环状结构的脂肪链的基团。脂肪链中碳的数量范围可从3到12。示例性环烷基包括环丙基-、环丁基、环戊基和环己基。术语“烷氧基”通常是指-OR基团，其中R为低级烷基、经取代的低级烷基、芳基、经取代的芳基、芳烷基或经取代的芳烷基。适合的烷氧基包括但不限于甲氧基、乙氧基、苯氧基、叔-丁氧基、甲氧基乙氧基和甲氧基甲氧基。术语“卤素”在本文中用于指氟、溴、氯和碘原子。术语“羟基”在本文中用于指基团-OH。术语“芳基”在本文中用于指芳香族取代基，其可为单环或稠合在一起、共价连接或连接到一个共同基团如乙烯部分的多个环。芳香环包括但不限于苯基、萘基、联苯基、二苯甲基和2，2-二苯基-1-乙基。芳基也可经包括但不限于烷基、卤原子、硝基、羧基、烷氧基和苯氧基的取代基取代以产生“经取代的芳基”。取代基可连接在芳基上否则会被氢原子占据的任何位置上。如本文中所用的术语“杂环”通常是指闭环结构，其中环上的一个或多个原子是除碳以外的元素。杂环可包括芳香族化合物或非芳香族化合物。杂环可包括如噻吩、吡啶、异噁唑、邻苯二甲酰亚胺、吡唑、吲哚、呋喃等环或这些环的苯并稠合类似物。杂环的实例包括四氢呋喃、吗啉、哌啶、吡咯烷等。在一些实本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种结构式I的化合物：其中：n为0‑4；m为0‑4；L为0‑1；R1为H、烷基、环烷基、芳基、烷基‑芳基、杂芳基或卤素；hAr为芳基、杂芳基、烷基、烷基芳基或烷基杂芳基；R2为H、烷基、环烷基、芳基、杂芳基、卤素、芳基磺胺、杂芳基磺胺、烷基芳基磺胺或烷基杂芳基磺胺；R1和R2可以连接在一起形成环烷基或具有至多一个杂原子的3‑7元环；R3和R4各自独立地为H、烷基、环烷基、芳基、杂芳基、酰基、氰基、卤素、羟基、烷氧基；X和Y各自独立地为H、卤素、氰基、羟基、烷氧基、烷基、芳基、杂芳基；Z为O或NR1；O＝C‑(CH)n‑R1呈R‑或S‑构型。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.07.11 US 61/844,9851.一种结构式I的化合物：
其中：n为0-4；m为0-4；L为0-1；
R1为H、烷基、环烷基、芳基、烷基-芳基、杂芳基或卤素；
hAr为芳基、杂芳基、烷基、烷基芳基或烷基杂芳基；
R2为H、烷基、环烷基、芳基、杂芳基、卤素、芳基磺胺、杂芳基磺胺、
烷基芳基磺胺或烷基杂芳基磺胺；
R1和R2可以连接在一起形成环烷基或具有至多一个杂原子的3-7元环；
R3和R4各自独立地为H、烷基、环烷基、芳基、杂芳基、酰基、氰基、卤
素、羟基、烷氧基；
X和Y各自独立地为H、卤素、氰基、羟基、烷氧基、烷基、芳基、杂芳
基；
Z为O或NR1；
O＝C-(CH)n-R1呈R-或S-构型。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中R1和R2连接在一起形成环烷基或
具有至多一个杂原子的3-7元环。
3.根据权利要求2所述的化合物，其中n为1；m为0；L为1；hAr为芳
基；R3和R4为H，并且Y和X为H。
4.根据权利要求2所述的化合物，其中n为1；m为1；L为0；hAr为芳
基；R3和R4为H，并且Y和X为H。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中R1为烷基。
5.根据权利要求4所述的化合物，其中n为1；R2为H；m为0；L为1；
hAr为芳基；Y和X为H；并且R3和R4为H。
6.根据权利要求4所述的化合物，其中R1为异丙基。
7.根据权利要求4所述的化合物，其中R1为甲基。
8.一种结构式II的化合物：
其中：n为0-4；m为0-4；L为0-1；
R1为H、烷基、环烷基、芳基、杂芳基或卤素；
hAr为芳基、杂芳基、烷基、烷基芳基或烷基杂芳基；
R3和R4各自独立地为H、...

【专利技术属性】
技术研发人员：K·尼克基希，B·桑塔哈马，G·艾哈迈德，F·米斯，W·埃尔格，R·维尔瓦，H·耐尔，
申请(专利权)人：伊万斯彻有限公司，
类型：发明
国别省市：美国;US