延迟释放型半胱胺珠粒调配物，以及其制备及使用方法技术

本发明专利技术揭示半胱胺之肠溶包衣珠粒剂型，以及制造及使用之相关方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】【专利说明】延迟释放型半脯胺珠粒调配物，W及其制备及使用方法 相关申请案之交叉参考 本案兹依据35U.S.C.§119(e)主张2013年6月17日提申之美国临时专利申请案第 61/835,965号的权益，该申请案之内容兹W引用的方式并入本文中。
本专利技术大体关于半脫胺及其医药学上可接受之盐之延迟释放型调配物，W及制备 及治疗之相关方法，例如治疗脫胺酸病及其他代谢及神经变性疾病，包括非酒精性脂肪肝 疾病（NAFLD)、亨廷顿氏病（Huntingon' S disease)、己金森氏病（Parkinson' S disease)、 莱特症候群(Rett Syn化ome)及其他疾病，用作自由基及福射防护剂，及用作肝保护剂。更 特定而言，本专利技术是关于包含半脫胺或其医药学上可接受之盐的肠溶包衣珠粒。
技术介绍
脫胺酸病为罕见的体染色体隐性疾病，其病因为胺基酸脫胺酸发生溶酶体内积聚 于各种组织内，包括脾脏、肝脏、淋己结、肾脏、骨髓及眼。肾病变性脫胺酸病与需要肾脏移 植的肾衰竭有关。肾病变性脫胺酸病之特定疗法为琉基药剂半脫胺。半脫胺已显示可降低 胞内脫胺酸含量，从而降低儿童之肾衰竭进展速率。 肠溶包衣半脫胺组合物已有描述，其增强半脫胺至小肠之递送且使得给药频率小 于非肠溶包衣半脫胺。
技术实现思路
[000引本专利技术之一态样提供包含多个半脫胺珠粒的医药剂型，该等珠粒包含含有半脫胺 或其医药学上可接受之盐及医药学上可接受之赋形剂的核屯、颗粒，W及包围该核屯、的肠溶 膜，其中该等多个珠粒的特征为粒径之分布。 本专利技术之另一态样提供包含多个半脫胺珠粒的医药剂型，该等珠粒包含含有半脫 胺或其医药学上可接受之盐及医药学上可接受之赋形剂的核屯、颗粒，W及包围该核屯、的肠 溶膜，其中该等多个珠粒的特征为不规则的珠粒形状。 本专利技术之又一个态样提供包含多个半脫胺珠粒的医药剂型，该等珠粒包含含有半 脫胺或其医药学上可接受之盐及医药学上可接受之赋形剂的核屯、颗粒，W及包围该核屯、的 肠溶膜，其中该等多个珠粒的特征为肠溶膜厚度之分布。 本专利技术之另一态样提供一种制备医药剂型(包括本文所述的任何实施例）的方法， 该方法包含用肠溶性聚合物包覆包含半脫胺或其医药学上可接受之盐及赋形剂的核屯、颗 粒W形成肠溶膜。方法可包含在肠溶包衣之前将核屯、颗粒分类，W提供所选的核屯、颗粒粒 径分布。方法亦可包含将肠溶包衣珠粒分类W提供所选的珠粒粒径分布。 本专利技术之又一个态样提供一种治疗需要半脫胺之患者的方法，该方法包含向该患 者投与本文所述的剂型，包括本文所述的任何实施例。 本专利技术之另一态样在本文中提供根据本专利技术的剂型及相关方法，其中主要活性组 分为脫胺而非半脫胺，或其医药学上可接受之盐。 对于本文所述的组合物及方法，预期可选特征（包括（但不限于）组分、其组成范 围、取代基、条件及步骤)可选自本文中提供的各种态样、实施例及实例。 一般熟习此项技术者根据W下实施方式之评述将显而易知其他态样及优势。虽然 剂型、制备方法及治疗方法的实施例可呈各种形式，但下文说明包括特定实施例，应了解本 专利技术为说明性的且本专利技术不希望限制于本文所述的特定实施例。【具体实施方式】 本文描述包含多个半脫胺珠粒的医药剂型，该等珠粒包含含有半脫胺或其医药学 上可接受之盐及医药学上可接受之赋形剂的核屯、颗粒W及包围核屯、颗粒的肠溶膜。多个珠 粒的特征可为粒径之分布。多个珠粒的特征可为不规则的珠粒形状。多个珠粒的特征可为 肠溶膜厚度之分布。本文中亦掲示一种制备剂型的方法，包含用肠溶性聚合物包覆包含半 脫胺或其医药学上可接受之盐及赋形剂的核屯、颗粒W形成肠溶膜。核屯、颗粒视情况可由湿 式造粒方法形成。颗粒在肠溶包衣之前视情况依所要粒径范围加 W分类(例如经由筛分）， 且在肠溶包衣之后视情况再次分类。本文中亦掲示治疗方法，包含向有需要之患者投与该 剂型。 W粒径分布为特征的含有半脫胺之肠溶包衣珠粒已显示可展现有利的药物动力 学。不希望受任何特定理论束缚，预期具有核屯、颗粒粒径分布之多个肠溶包衣珠粒对药物 动力学有影响。 W不规则珠粒形状为特征的含有半脫胺之肠溶包衣珠粒已显示可展现有利的药 物动力学。不希望受任何特定理论束缚，预期具有不规则珠粒形状之多个肠溶包衣珠粒对 药物动力学有影响。 W肠溶膜厚度之分布为特征的含有半脫胺之肠溶包衣珠粒已显示可展现有利的 药物动力学。不希望受任何特定理论束缚，预期具有肠溶膜厚度之分布的多个肠溶包衣珠 粒对药物动力学有影响。 在一个态样中，肠溶膜厚度之分布可依据W包衣珠粒总重量计之肠溶膜材料增重 来陈述。因此，在一个实施例中，肠溶膜厚度之分布为W包衣珠粒总重量计至少2%。在另一 个实施例中，肠溶膜厚度之分布为至少3%。在另一个实施例中，肠溶膜厚度之分布为至少 4%。在另一个实施例中，肠溶膜厚度之分布为至少5%。在另一个实施例中，肠溶膜厚度之 分布为至少6%。在另一个实施例中，肠溶膜厚度之分布为至少7%。在另一个实施例中，肠 溶膜厚度之分布为至少8%。在另一个实施例中，肠溶膜厚度之分布为至少9%。在另一个实 施例中，肠溶膜厚度之分布为至少10%。在另一个实施例中，肠溶膜厚度之分布为至少 11 %。在另一个实施例中，肠溶膜厚度之分布为至少12%。在另一个实施例中，肠溶膜厚度 之分布为至少13%。在另一个实施例中，肠溶膜厚度之分布为至少14%。举例而言，不同珠 粒之肠溶膜厚度的差异可在W包衣珠粒总重量计+/-1%至7%范围内。肠溶膜厚度之分布 例如可在W包衣珠粒重量计约2%至约14%范围内，或在约3%至约13%范围内，或在约4% 至约12%范围内，或在约5%至约11 %范围内，或在约6%至约10%范围内，或在约7%至9% 范围内，或在约3%至14%范围内，或在约4%至14%范围内，或在约4%至13%范围内，或在 约4%至约12%范围内。在一个实施例中，与半脫胺之其他剂型相比，剂型口服时的吸收率 (AUC)有利地增大。不希望受任何特定理论束缚，预期展现伪延长释放曲线的剂型对吸收率 增大有影响。预期伪延长释放曲线受一或多种因素的影响，包括肠溶膜厚度之分布、珠粒粒 径之分布，及具有不规则珠粒形状的珠粒。举例而言，在珠粒具有肠溶膜厚度之分布的一个 实施例中，预期对于包衣相对较薄之珠粒而言，包衣在触发性抑下相对快速地完全溶解而 释放半脫胺组合物，而对于包衣相对较厚之珠粒而言，包衣完全溶解及释放半脫胺组合物 的时间稍微更长。在另一个态样中，在珠粒具有粒径分布及/或不规则珠粒形状的一个实施 例中，预期珠粒之肠通过时间会因珠粒尺寸及/或形状而不同，W致达到肠溶膜溶解性pH之 前的通过时间不同，因此导致伪延长释放曲线。在另一个实施例中，当在胶囊壳内或不使用 胶囊壳经口投与时，剂型展现实质上等效(例如生物等效)的Cmax及/或AUC特征。 剂型得到渐进且可预测的吸收曲线。在一类实施例中，由于珠粒个别地肠溶包衣， 因此就不同给药方式而言，剂型当口服时有利于Tmax更稳定。可预测的一致Tmax对于藉由 使用半脫胺使白血球脫胺酸含量达成更一致的持续降低非常有利。举例而言，肠溶膜厚度 之制程相关性偏差或对肠溶膜溶解的其他影响将仅影响剂型中之一部分半脫胺且容易引 起上述伪延长释放行为。相本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种包含多个半胱胺珠粒的医药剂型，该等珠粒包含含有半胱胺或其医药学上可接受之盐及医药学上可接受之赋形剂的核心颗粒以及包围该核心的肠溶膜，其中该等多个珠粒的特征为粒径之分布。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：K波维尔，R穆特塔瓦拉普，
申请(专利权)人：雷普特药品公司，
类型：发明
国别省市：美国;US