本发明专利技术提供了用于同时或依序治疗癌症的药物产品，其包含a)包含式(A)化合物的第一组分和b)包含卡培他滨的第二组分；包含所述产品的试剂盒以及通过给药所述产品治疗癌症患者的方法。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及癌症治疗的方法，其通过给药（i)含有下式化合物的药物组合物和 (ii)含有卡培他滨的药物组合物，所述化合物为 4- {-氨基} -3-甲氧基-苯甲酸（化 合物A)，其为一种p53/MDM2相互作用的拮抗剂；所述卡培他滨为具有抗肿瘤活性的氟嘧啶 氨基甲酸酯。卡培他滨为5'-脱氧-5-氟尿苷（5'-DFUR)的口服给药的全身性前药，其在 细胞内转化成5-氟尿啼啶，即一种抗肿瘤药。卡培他滨在美国由Roche Laboratories以 商标Xeloda⑧I:市。卡培他滨的化学名为5 ' -脱氧-5-氟-N--胞 苷且具有下列结构式： 卡培他滨受美国专利（包括美国专利4, 966, 891和5, 472, 949)保护。用于制备卡 培他滨的改善方法还由美国专利5, 453, 497和5, 476, 932以及2003年12月22日提交的 申请USSN 60/532, 266教导。化合物A披露于W02011/098398和美国专利8, 354, 444中。 包含化合物A的具体药物制剂还披露于国际专利申请PCT/EP2014/050974中。在必要的范 围内，通过引用的方式将前述专利和申请中的任一项和全部并入本文。本专利技术还涉及含有 两种上述组合物的试剂盒。
技术介绍
p53是可活化调控细胞周期及细胞凋亡中所涉及的基因组（a panel of genes) 的转录因子。在细胞水平上，p53是由MDM2严格调控的有效细胞周期抑制剂。MDM2与 p53形成反馈控制环路（feedback control loop)。MDM2可结合p53且抑制其反式活化 (transactivate)p53调控基因的能力。此外，MDM2介导p53的泛素依赖性降解。p53可活 化MDM2基因的表达，由此升高MDM2蛋白的细胞浓度。该反馈控制环路确保在正常增殖细胞 中使MDM2和p53二者都保持在低水平。MDM2还是在细胞周期调控中起到主要作用的E2F 的辅因子。 在许多癌症中MDM2与p53(E2F)的比率失调。举例而言，已显示在pl6INK4/pl9ARF 基因座中经常出现的分子缺陷影响MDM2蛋白降解。在肿瘤细胞中用p53-MDM2途径的活化 抑制MDM2-p53相互作用，这将导致p53的积累（accumulation)、细胞周期停滞和/或细胞 凋亡。已通过使用抑制MDM2-p53相互作用的不同大分子工具（例如小分子、反义寡核苷酸、 肽）显示作为策略的P53/MDM2拮抗作用的可行性。【具体实施方式】 本专利技术涉及治疗罹患癌症的患者的方法，其包括同时或依序向患者给药第一组分 和第二组分，所述第一组分由含有治疗有效量的4-{-氨 基}-3-甲氧基-苯甲酸的化合物（化合物A)或所述化合物的药用盐或酯作为活性成分的 药物组合物组成，所述第二组分由含有治疗有效量的卡培他滨的药物组合物组成。 该化学治疗性化合物的组合具体用于结肠癌的治疗。 意外地发现，给药本专利技术的两种组分产生改善的抗肿瘤效果，其显著优于单独给 药每种化合物所获得的结果。也就是说，与任一种组分单独给药相比，给药本专利技术的两种组 分产生改善的治疗指数（g卩，更好的功效），而没有毒性的显著增加。可选择地，本专利技术允许 减少至少一种组分的量（与通常在单一疗法中给予的量相比），同时保持期望的治疗指数。 在优选的实施方案中，减少两种组分的量（与通常在单一疗法中给予的量相比），得到降低 的毒性，同时仍保留期望的治疗指数。 在一个实施方案中，本专利技术涉及药物产品，其包含：a)包含化合物A的第一组分； 和b)包含卡培他滨的第二组分，用于同时或依序治疗癌症，具体为实体瘤和/或血液肿瘤 诸如乳腺肿瘤、结肠肿瘤、结肠直肠肿瘤、肺肿瘤和胰腺肿瘤，肉瘤或白血病诸如急性髓细 胞性白血病（AML)。 在另一个实施方案中，本专利技术提供化合物A和卡培他滨，用于同时或依序治疗癌 症，具体为实体瘤和/或血液肿瘤诸如乳腺肿瘤、结肠肿瘤、结肠直肠肿瘤、肺肿瘤和胰腺 肿瘤，肉瘤或白血病诸如急性髓细胞性白血病（AML)。 在另一个实施方案中，本专利技术涉及治疗罹患癌症的患者的方法，其包括与卡培他 滨一起向患者给药化合物A ;所述化合物A的量为约400至约3200mg/天，或约400至约 1600mg/天，或约1000至约2500mg/天，或约1250至约1800mg/天，给药期为至多约7天， 优选每周一次或至多约5天，更优选每周一次，在28天治疗周期的第1-3天或第1-5天给 药，随后是约21至约23天优选至多约23天的休息期；与化合物A组合的卡培他滨的量为 约800-1500mg/m2,每天两次，历时14天。 虽然约14至约28天之间任何位置处的周期都是预期的，但是优选治疗周期过程 是约28天。只要肿瘤仍在控制下且方案是临床耐受的，就重复该治疗周期。 化合物A的剂量可按体表面积（"BSA"）适应性剂量（mg/m2/天）或按照坪剂量 (flat dosing) (mg/天）施用。化合物A可按单一剂量每天给药或分成多个日剂量给药。 以平方米（〃m2")计的患者的身体测量范围通常为约1. 4m2至约2. 2m2。因此，使用 BSA适应性剂量，在治疗周期中所要递送的化合物A的总量（mg)将会如下计算： xx。 对于与化合物A组合的卡培他滨，优选的剂量为800-1500mg/m2,每天两次，历时 14天。 在一个实施方案中，在每周给药的治疗周期中的第1-5天，每天给药化合物A，持 续约5天，随后是23天的休息期（"5+/23_ "）。化合物A每天给药，以每天一次或两次 (bid)优选每天一次给药。以口服单位剂量形式向患者给药化合物，最优选以片剂形式给 药。 优选地，每28天重复一次每周5天治疗时间表，或者只要肿瘤仍在控制下或消退 中且患者耐受治疗方案，一旦达到从毒性中恢复所容许的程度，就重复每周5天治疗时间 表。优选地，这些治疗周期重复总共至多约12个周期。 在一个实施方案中，在每周给药的28天周期中的第1-5天每天给药化合物A，化合 物A的量为约400至约3000mg/天，持续至多约3天。 在一个实施方案中，在每周给药的28天周期中的第1-5天每天给药化合物A，化合 物A的量为约400至约1500mg/天，持续至多约5天。 在一个实施方案中，在每周给药的28天周期中的第1-5天每天给药化合物A，化合 物A的量为约800至约3000mg/天，持续至多约5天。 在另一个实施方案中，在每周给药的28天周期中的第1、7、15天每天给药化合物 A，化合物A的量为每周约800至约3200mg/天。 在另一个实施方案中，在每周给药的28天周期中的第1、7、15天每天给药化合物 A，化合物A的量为每周约1250至约1800mg/天。 在一个实施方案中，在每周给药的28天周期中的第1-7天每天给药化合物A，化合 物A的量为约400至约1600mg/天，持续至多约7天。 在一个实施方案中，每天给药化合物A，化合物A的量为约400至约1600mg/天，持 续至多约7天，随后是至多约23天的休息期，所述给药在28天治疗周期的第1天开始。 在一个实施方案中，每天给药化合物A，化合物A的量为约400至约3200mg/天，持 续至多约本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种药物产品，其包含a)包含化合物A的第一组分；和b)包含卡培他滨的第二组分，用于同时或依序治疗癌症，具体为实体瘤和/或血液肿瘤诸如乳腺肿瘤、结肠肿瘤、结肠直肠肿瘤、肺肿瘤和胰腺肿瘤，肉瘤或白血病诸如急性髓细胞性白血病(AML)。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：B·希金斯，G·尼科尔斯，K·E·帕克曼，
申请(专利权)人：豪夫迈·罗氏有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞士;CH
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