取代的杂环稠合的γ-咔啉固体制造技术

本发明专利技术涉及取代的杂环稠合的γ-咔啉固体，具体而言，本发明专利技术涉及特定取代的杂环稠合的γ-咔啉的甲苯磺酸加成盐晶体、制备和使用所述晶体的方法。

【技术实现步骤摘要】
本申请为2009年3月12日提交的专利技术名称为“取代的杂环稠合的γ-咔啉固体”的PCT申请PCT/US2009/001608的分案申请，所述PCT申请进入中国国家阶段的日期为2010年9月10日，申请号为200980108387.X。
本专利技术涉及特定取代的杂环稠合的γ-咔啉的甲苯磺酸加成盐晶体、制备和使用此类晶体的方法。
技术介绍
取代的杂环稠合的γ-咔啉和它们的药学上可接受的盐由式1J中所示的母核结构表示：这些化合物公开于WO2000/77010、WO2000/77002、WO2000/77001；美国专利6,713,471、6,552,017、7,081,455、6,548,493、7,071,186；再颁的(Reissue)美国专利39,680、39,679；和美国临时申请60/906,473，将其各自以内容全文引入本文作为参考。已发现这些化合物可用作5-HT2受体激动剂和拮抗剂，用于治疗中枢神经系统病症包括与5HT2C或5HT2A受体调节有关的病症，所述病症选自肥胖、厌食症、贪食症(bulemia)、抑郁症、焦虑、精神病、精神分裂症、偏头痛、强迫症、性功能障碍、抑郁、精神分裂症、偏头痛、注意缺陷障碍、注意力缺陷多动症、强迫症、睡眠障碍、与头部疼痛有关的疾患、社交恐惧症、胃肠道病症如胃肠道运动功能障碍。作为游离碱，取代的杂环稠合的γ-咔啉以液体形式存在并易于发生N-氧化和/或降解。这样的不稳定的性质可致使这些化合物不适于作为药物。现有技术公开了大量的游离碱形式的取代的杂环稠合的γ-咔啉衍生物以及大量的其药学上可接受的盐，包括盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、氨基磺酸盐、磷酸盐、硝酸盐等；以及由有机酸制备的盐如乙酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、乙醇酸盐、硬脂酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、抗坏血酸盐、双羟萘酸盐、马来酸盐、羟基马来酸盐、苯乙酸盐、谷氨酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、对氨基苯磺酸盐、2-乙酰氧基苯甲酸盐、富马酸盐、对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、乙烷二磺酸盐、草酸盐、羟乙基磺酸盐等。在现有技术中公开的大量可能的药学上可接受的盐化合物中，没有化合物显示具有特别的稳定性或期望的性质。因为许多药物化合物可以以不同的物理形式(例如，液体或不同结晶的固体、无定形、多晶型(polymorphous)、水合物或溶剂化形式)存在，这可能改变药物的稳定性、溶解度、生物利用度或药动学(吸收、分布、代谢、排泄等)和/或生物等效性，在药物研发中鉴定药物化合物的最佳物理形式(例如，固体、液体、结晶、水合物、溶剂化物、无定形或多晶型形式的游离碱或盐)是非常重要的。
技术实现思路
我们已经惊奇地发现特定的取代的杂环稠合的γ-咔啉作为甲苯磺酸加成盐的形式是特别稳定的，并在各种盖伦(galenic)制剂的制备中是尤其有利的。本专利技术因此提供固体形式的4-((6bR,10aS)-3-甲基-2,3,6b,9,10,10a-六氢-1H-吡啶并[3',4':4,5]吡咯并[1,2,3-de]喹喔啉-8(7H)-基)-1-(4-氟苯基)-1-丁酮甲苯磺酸盐(“本专利技术的固体盐”)。特别是，本专利技术提供4-((6bR,10aS)-3-甲基-2,3,6b,9,10,10a-六氢-1H-吡啶并[3',4':4,5]吡咯并[1,2,3-de]喹喔啉-8(7H)-基)-1-(4-氟苯基)-1-丁酮甲苯磺酸盐晶体(“本专利技术的盐晶体”)。已经惊奇地发现本专利技术的盐晶体是特别稳定的并优选用于盖伦和/或治疗应用。本专利技术因此提供：1.1干结晶形式(drycrystallineform)的本专利技术的盐晶体；1.2针形的本专利技术的盐晶体或式1.1的盐晶体；1.3片形(flakeform)的(例如，薄片或片状碎片)本专利技术的盐晶体或式1.1的盐晶体；1.4本专利技术的盐晶体或式1.1-1.2中任意一项的盐晶体，其中所述的盐晶体为单一晶形的并且不含或基本上不含任何其他形式，例如，不含或基本不含，例如，少于10％重量、优选少于约5％重量、更优选少于约2％重量、更加优选少于约1％重量、更加优选少于约0.1％、最优选少于约0.01％重量的无定形形式；1.5本专利技术的盐晶体或式1.1-1.4中任意一项的盐晶体，其中所述的盐晶体为单一晶形的并且不含或基本上不含任何其他形式，例如，少于10％重量、优选少于约5％重量、更优选少于约2％重量、更加优选少于约1％重量、更加优选少于约0.1％、最优选少于约0.01％重量的其它晶形；1.6本专利技术的盐晶体或式1.1-1.4中任意一项的盐晶体，其中所述的盐晶体为单一晶形的并且不含或基本上不含任何其它形式，例如，少于10％重量、优选少于约5％重量、更优选少于约2％重量、更加优选少于约1％重量、更加优选少于约0.1％、最优选少于约0.01％重量的无定形形式和其它晶形；1.7本专利技术的盐晶体或式1.1-1.6中任意一项的盐晶体，其中所述的盐晶体为非溶剂化物或非水合物形式的；1.8本专利技术的盐晶体或式1.1-1.7中任意一项的盐晶体，其中所述的盐晶体为非溶剂化物和非水合物形式的；1.9本专利技术的盐晶体或式1.1-1.8中任意一项的盐晶体，其中所述的盐晶体显示包含选自以下所列的至少两个2θ值的X-射线粉末衍射图(pattern)(“晶形A”)：1.10本专利技术的盐晶体或式1.1-1.9中任意一项的盐晶体，其中所述的盐晶体显示包含选自以下所列的至少五个2θ值的X-射线粉末衍射图(“晶形A”)：1.11本专利技术的盐晶体或式1.1-1.9中任意一项的盐晶体，其中所述的盐晶体显示基本上如本文以下所述的X-射线粉末衍射图(“晶形A”)：1.12本专利技术的盐晶体或式1.1-1.11中任意一项的盐晶体，其中所述的盐晶体显示基本上如本文表4和/或图7中所述的X-射线粉末衍射图(“晶形A”)；1.13本专利技术的盐晶体或式1.1-1.11中任意一项的盐晶体，其中所述的盐晶体显示基本上如本文图7A中所述的X-射线粉末衍射图(“晶形A”)；1.14本专利技术的盐晶体或式1.1-1.8中任意一项的盐晶体，其中所述的盐晶体显示包含选自7B所述的至少两个2θ值的X-射线粉末衍射图；1.15本专利技术的盐晶体或式1.1-1.8中任意一项的盐晶体，其中所述的盐晶体显示基本上如本文图7B中所述的X-射线粉末衍射图(“晶形A”)；1.16本专利技术的盐晶体或式1.1-1.15中任意一项的盐晶体，其中所述的盐晶体显示如下的差本文档来自技高网...

【技术保护点】
甲苯磺酸加成盐晶体形式的4‑((6bR,10aS)‑3‑甲基‑2,3,6b,9,10,10a‑六氢‑1H‑吡啶并[3',4':4,5]吡咯并[1,2,3‑de]喹喔啉‑8(7H)‑基)‑1‑(4‑氟苯基)‑1‑丁酮。

【技术特征摘要】
2008.03.12 US 61/036,0691.甲苯磺酸加成盐晶体形式的4-((6bR,10aS)-3-甲基-2,3,6b,9,10,10a-
六氢-1H-吡啶并[3',4':4,5]吡咯并[1,2,3-de]喹喔啉-8(7H)-基)-1-(4-氟苯
基)-1-丁酮。
2.根据权利要求1的盐晶体，其中所述的盐晶体不含或基本上不含任
何其它形式。
3.根据权利要求1-2中任意一项的盐晶体，其中所述的盐晶体为非溶
剂化物和非水合物结晶形式。
4.根据权利要求1-3中任意一项的盐晶体，其中所述的盐晶体显示包
含至少两个选自以下的2-θ值的X-射线粉末衍射图：
5.根据权利要求1-4中任意一项的盐晶体，其中所述的盐晶体显示基
本上如下所述的X-射线粉末衍射图：
6.根据权利要求1-5中任意一项的盐晶体，其中所述的盐晶体显示基
本上如表4或图7中所述的X-射线粉末衍射图。
7.根据权利要求1-6中任意一项的盐晶体，其中所述的盐晶体显示基
本上如图7A或7B中所示的X-射线粉末衍射图。
8.根据权利要求1-7中任意一项的盐晶体，其中所述的盐晶体显示基
本上如图8中所示的差示扫描量热法(DSC)图谱。
9.根据权利要求1-8中任意一项的盐晶体，其中所述的盐晶体显示基
本上如图8中所示的热重分析图。
10.根据权利要求1-9中任意一项的盐晶体，其中所述的盐晶体显示基
本上如表1中所述的傅里叶转换红外光谱谱带图。
11.根据权利要求1-10中任意一项的盐晶体，其中所述的盐晶体显示
基本上如表5或图9或10中所述的X-射线粉末衍射图。
12.制备根据权利要求1-11中任意一项的盐晶体的方法，该方法包括
以下步骤：
a)使4-((6bR,10aS)-3-甲基-2,3,6b,9,10,10a-六氢-1H-吡啶并[3',4':4,5]
吡咯并[1,2,3-de]喹喔啉-8(7H)-基)-1-(4-氟苯基)-1-丁...

【专利技术属性】
技术研发人员：L·P·文诺格勒，J·托麦施，
申请(专利权)人：细胞内治疗公司，
类型：发明
国别省市：美国;US