CARM1抑制剂及其用途制造技术

在此提供了具有化学式(I)的化合物及其药学上可接受的盐及其药物组合物；其中X、R1、R1a、R2a、R2b、R2c、R2d如在此所定义，并且环HET是具有以下化学式(II)的6元单环的杂芳基环系统，其中L2、R13、G8、G10、G11以及G12如在此所定义。本发明专利技术的化合物对抑制CARM1活性是有用的。还描述了使用这些化合物治疗CARM1介导的病症的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】CARM1抑制剂及其用途相关申请本申请在35U.S.C.§119(e)下要求2013年3月15日提交的美国临时专利申请U.S.S.N.61/794,442和2014年2月7日提交的美国临时专利申请U.S.S.N.61/937,333的优先权，将其全部内容通过引用结合在此。
技术介绍
基因表达的表观遗传调节是蛋白质产生和细胞分化的一个重要生物决定因素并且在许多人类疾病中发挥重要的致病作用。表观遗传调节涉及可遗传修饰遗传物质而不改变该遗传物质的核苷酸序列。典型地，通过对DNA和蛋白质(例如，组蛋白)进行选择性的且可逆的修饰(例如，甲基化)来介导表观遗传调节，该修饰控制染色质的转录活性态与非转录活性态之间的构象转变。这些共价修饰可以通过酶如甲基转移酶(例如，CARM1(共激活因子相关精氨酸甲基转移酶1；PRMT4))来控制，许多这些酶是与可以引起人类疾病的特定遗传改变相关联的。疾病相关染色质修饰酶在以下疾病中发挥一定作用，如增殖性病症、自身免疫性病症、肌肉病症以及神经病症。因此，存在对开发能够抑制CARM1的活性的小分子的需要。附图说明图1A和1B示出了响应于本专利技术的化合物的存在的细胞增殖。在14天增殖测定中，用不同剂量的304-1a(中灰数据点)、23-3(浅灰数据点)和113-3(黑色数据点)处理人类多发性骨髓瘤细胞系NCI-H929(图1A)和U266B1(图1B)。在实验结束时，针对不同剂量的304-1a、23-3和113-3确定每个细胞系的总细胞数。如下所示，测试的所有化合物都以与生物化学和基于细胞的(PABP1me2a)ICW(细胞内蛋白质印迹法(InCellWestern))测定中观察到的一致的效力减少这些细胞系的增殖。具体实施方式CARM1是对于在各种不同生物过程管理中发挥给定作用的调节的有吸引力的靶标。现在已经发现在此描述的化合物及其药学上可接受的盐和组合物作为CARM1的抑制剂是有效的。此类化合物具有通式(I)：及其药学上可接受的盐及其药物组合物；其中X、R1、R1a、R2a、R2b、R2c、R2d如在此所定义，并且其中环HET是具有以下化学式的6元单环的杂芳基环系统：其中L2、R13、G8、G10、G11以及G12如在此所定义。在化学式(I)的某些实施例中，R1a是氢。在化学式(I)的某些实施例中，R1不是氢，并且R1a是氢。在化学式(I)的某些实施例中，R1和R1a中的每个都不是氢。在化学式(I)的某些实施例中，R1和R1a中的每个都是氢。如在此所使用，非氢基团是指作为一种可能性针对该具体基团所叙述的任何基团，但排除氢。在一些实施例中，提供了药物组合物，这些药物组合物包括一种在此描述的化合物(例如，具有化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐)以及可任选地一种药学上可接受的赋形剂。在某些实施例中，在此描述的化合物抑制CARM1的活性。在某些实施例中，提供了抑制CARM1的方法，这些方法包括使CARM1与有效量的具有化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐接触。该CARM1可以是纯化的或粗制的，并且可以存在于细胞、组织或受试者中。因此，此类方法涵盖在体外和在体内这两种情况下抑制CARM1活性。在某些实施例中，该CARM1是野生型CARM1。在某些实施例中，该CARM1被过表达。在某些实施例中，该CARM1是一个突变体。在某些实施例中，该CARM1在一种细胞中。在某些实施例中，该CARM1在一种组织中。在某些实施例中，该CARM1在一种生物样品中。在某些实施例中，该CARM1在一种动物(例如人)中。在一些实施例中，该CARM1在受试者体内以正常水平被表达，但是该受试者将受益于CARM1抑制(例如，因为该受试者在CARM1底物中具有一个或多个突变，导致伴随正常水平的CARM1该底物的甲基化的增加)。在一些实施例中，该CARM1存在于已知或被鉴定为具有异常CARM1活性(例如，过表达)的受试者中。在一些实施例中，该CARM1存在于已知或被鉴定为具有反常CARM1活性的受试者中。在一些实施例中，一种提供的化合物对CARM1的选择性超过对其他甲基转移酶的选择性。在某些实施例中，相对于对一种或多种其他甲基转移酶的选择性，一种提供的化合物是至少约10倍选择性的、至少约20倍选择性的、至少约30倍选择性的、至少约40倍选择性的、至少约50倍选择性的、至少约60倍选择性的、至少约70倍选择性的、至少约80倍选择性的、至少约90倍选择性的或至少约100倍选择性的。在某些实施例中，提供了调节一种细胞中的基因表达或活性的方法，这些方法包括使一种细胞与有效量的具有化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物接触。在某些实施例中，该细胞是在体外培养的。在某些实施例中，细胞在一种动物(例如人)中。在某些实施例中，提供了调节一种细胞中的转录的方法，这些方法包括使一种细胞与有效量的具有化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物接触。在某些实施例中，该细胞是在体外培养的。在某些实施例中，该细胞是在一种动物例如一个人中。在一些实施例中，提供了治疗一种CARM1介导的病症的方法，这些方法包括向遭受一种CARM1介导的病症的受试者给予有效量的在此描述的化合物(例如，具有化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐)或其药物组合物。在某些实施例中，该CARM1介导的病症是一种增殖性病症。在某些实施例中，在此描述的化合物对治疗癌症是有用的。在某些实施例中，在此描述的化合物对治疗乳腺癌或前列腺癌是有用的。在某些实施例中，该CARM1介导的病症是一种代谢性病症。在此描述的化合物还对生物和病理现象中的CARM1研究、由CARM1介导的细胞内信号转导途径的研究以及新型CARM1抑制剂的比较评价是有用的。本申请涉及不同授权的专利、出版的专利申请、期刊文章以及其他出版物，所有这些参考文献均通过引用结合在此。下文更详细地描述特定官能团和化学术语的定义。根据元素周期表，CAS版本，化学和物理手册(HandbookofChemistryandPhysics)，第75版，内页(insidecover)鉴定化学元素，并且特定官能团一般如在其中所描述的那样定义。另外，有机化学的一般原理以及特定官能部分和反应性被描述于托马斯索雷尔(ThomasSorrell)，有机化学(OrganicChemistry)，大学科学课本(UniversityScienceBooks)，索萨利托(Sausalito)，1999；史密斯(Smith)和马驰(March)，马驰的高等有机化学(March’sAdvancedOrganicChemistry)，第5版，约翰威立父子公司(JohnWiley&Sons,Inc.)，纽约，2001；拉罗克(Larock)，综合有机转化(ComprehensiveOrganicTransformations)，VCH出版公司(VCHPublishers,Inc.)，纽约，1989；以及卡拉瑟斯(Carruthers)，一些有机合成的现代方法(SomeModernMethodsofOrganicSynthesis)，第3版，剑桥大学出版社(CambridgeUniversityPress)，剑桥，1987本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种具有化学式(I)的化合物：或其药学上可接受的盐；其中：X是‑O‑、‑S‑或‑CH2‑；R1是氢或可任选取代的C1‑4脂肪族；R1a是氢；R2a、R2b、R2c以及R2d中的每个独立地是氢、卤素、‑CN、‑NO2、‑C(＝O)RA2、‑C(＝O)ORA2、‑C(＝O)N(RA2)2、‑ORA2、‑SRA2、‑N(RA2)2、‑S(＝O)RA2、‑S(＝O)2RA2、可任选取代的烷基、可任选取代的烯基、可任选取代的炔基、可任选取代的碳环基、可任选取代的杂环基，其中RA2的每个例子独立地是氢、可任选取代的烷基、可任选取代的烯基、可任选取代的炔基、可任选取代的碳环基、可任选取代的杂环基、可任选取代的芳基或可任选取代的杂芳基，或附接到同一氮原子上的两个RA2基团被连接以形成一个可任选取代的杂环基或可任选取代的杂芳基环；环HET是一个具有以下化学式的6元单环的杂芳基环系统：其中：G8是C‑R8或N；G10是C‑R10或N；G11是C‑R11或N；G12是C‑R12或N；其条件是G8、G10、G11或G12的至少一个例子是N；R8、R10、R11以及R12的每个例子独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、卤、‑CN、‑NO2、‑C(＝O)R′、‑C(＝O)OR′、‑C(＝O)N(R′)2、可任选取代的烷基以及‑L1‑R3；R′的每个例子独立地是氢、可任选取代的烷基、可任选取代的烯基、可任选取代的炔基、可任选取代的碳环基、可任选取代的杂环基、可任选取代的芳基或可任选取代的杂芳基，或附接到同一氮上的两个R′基团被连接以形成一个可任选取代的杂环基环或可任选取代的杂芳基环；L1和L2的每个例子独立地是一个键、‑O‑、‑N(RL)‑、‑S‑、‑C(O)‑、‑C(O)O‑、‑C(O)S‑、‑C(O)N(RL)‑、‑C(O)N(RL)N(RL)‑、‑OC(O)‑、‑OC(O)N(RL)‑、‑NRLC(O)‑、‑NRLC(O)N(RL)‑、‑NRLC(O)N(RL)N(RL)‑、‑NRLC(O)O‑、‑SC(O)‑、‑C(＝NRL)‑、‑C(＝NNRL)‑、‑C(＝NORL)‑、‑C(＝NRL)N(RL)‑、‑NRLC(＝NRL)‑、‑C(S)‑、‑C(S)N(RL)‑、‑NRLC(S)‑、‑S(O)‑、‑OS(O)2‑、‑S(O)2O‑、‑SO2‑、‑N(RL)SO2‑、‑SO2N(RL)‑、‑N(RL)SO2N(RL)‑、可任选取代的C1‑10饱和或不饱和烃链，其中选自下组的一个或多个部分可任选地并且独立地存在于该烃链的两个碳原子之间，并且可任选地并且独立地存在于该烃链的一端或两端，该组由以下各项组成：‑O‑、‑N(RL)‑、‑S‑、‑C(O)‑、‑C(O)O‑、‑C(O)S‑、‑C(O)N(RL)‑、‑C(O)N(RL)N(RL)‑、‑OC(O)‑、‑OC(O)N(RL)‑、‑NRLC(O)‑、‑NRLC(O)N(RL)‑、‑NRLC(O)N(RL)N(RL)‑、‑NRLC(O)O‑、‑SC(O)‑、‑C(＝NRL)‑、‑C(＝NNRL)‑、‑C(＝NORL)‑、‑C(＝NRL)N(RL)‑、‑NRLC(＝NRL)‑、‑C(S)‑、‑C(S)N(RL)‑、‑NRLC(S)‑、‑S(O)‑、‑OS(O)2‑、‑S(O)2O‑、‑SO2‑、‑N(RL)SO2‑、‑SO2N(RL)‑以及‑N(RL)SO2N(RL)‑；每个RL独立地是氢、可任选取代的烷基或氮保护基团，或RL和R3一起形成一个可任选取代的杂环基或可任选取代的杂芳基环，或RL和R13一起形成一个可任选取代的杂环基或可任选取代的杂芳基环；R3是氢、可任选取代的烷基、可任选取代的烯基、可任选取代的炔基、可任选取代的碳环基、可任选取代的杂环基、可任选取代的芳基或可任选取代的杂芳基，其条件是当R3是氢时，则L1不是一个键；并且R13是可任选取代的碳环基、可任选取代的杂环基、可任选取代的芳基或可任选取代的杂芳基，其中，并且除非另外规定，否则杂环基或杂环是指具有环碳原子和1‑4个环杂原子的3‑10元非芳香族环系统的基团，其中每个杂原子独立地选自氮、氧和硫；碳环基或碳环是指非芳香族环状烃基的基团，该基团在该非芳香族环系统中具有从3到10个环碳原子和0个杂原子；芳基是指单环或多环4n+2芳香族环系统的基团，该基团具有6‑14个环碳原子并且在该芳香族环系统中不存在杂原子；并且杂芳基是指具有环碳原子的5‑10元单环或双环4n+2芳香族环系统的基团，并且在该芳香族环系统中存在1‑4个环杂原子，其中每个杂原子独立地选自氮、氧和硫。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.03.15 US 61/794,442;2014.02.07 US 61/937,3331.一种具有化学式(I)的化合物：或其药学上可接受的盐；其中：X是-O-或-S-；R1是氢或C1-4脂肪族；R1a是氢；R2a、R2b、R2c以及R2d中的每个独立地是氢、卤素、-CN、-ORA2、-SRA2、-N(RA2)2、C1-4卤代烷基或C1-4烷基，其中RA2的每个例子独立地是氢或C1-4烷基，或附接到同一氮原子上的两个RA2基团被连接以形成5元到6元杂芳基环；环HET是一个具有以下化学式的6元单环的杂芳基环系统：R8、R10、R11以及R12的每个例子独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、卤、-CN、-C(＝O)R′、-C(＝O)OR′、-C(＝O)N(R′)2、任选地被1、2或3个-OH或卤素取代的C1-4烷基，以及-L1-R3；R′的每个例子独立地是氢或C1-4烷基；L1和L2的每个例子独立地是一个键、-O-、-N(RL)-、-S-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(RL)-、-OC(O)-、-OC(O)N(RL)-、-NRLC(O)-、-NRLC(O)N(RL)-、-NRLC(O)O-、或可任选取代的C1-6饱和或不饱和烃链，其中选自下组的一个或多个部分可任选地并且独立地存在于该烃链的两个碳原子之间，并且可任选地并且独立地存在于该烃链的一端或两端，该组由以下各项组成：-O-、-N(RL)-、-S-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(RL)-、-OC(O)-、-OC(O)N(RL)-、-NRLC(O)-、-NRLC(O)N(RL)-和-NRLC(O)O-；每个RL独立地是氢或C1-4烷基；R3是氢、可任选取代的C1-4烷基、可任选取代的C2-4烯基、可任选取代的C2-4炔基、可任选取代的碳环基、可任选取代的杂环基、可任选取代的芳基或可任选取代的杂芳基，其条件是当R3是氢时，则L1不是一个键；并且R13是可任选取代的碳环基、可任选取代的杂环基、可任选取代的芳基或可任选取代的杂芳基，其中，并且除非另外规定，否则杂环基或杂环是指具有环碳原子和1-4个环杂原子的3-14元非芳香族环系统的基团，其中每个杂原子独立地选自氮、氧和硫；碳环基或碳环是指非芳香族环状烃基的基团，该基团在该非芳香族环系统中具有从3到14个环碳原子和0个杂原子；芳基是指单环或多环4n+2芳香族环系统的基团，该基团具有6-14个环碳原子并且在该芳香族环系统中不存在杂原子；并且杂芳基是指具有环碳原子的5-14元单环或双环4n+2芳香族环系统的基团，并且在该芳香族环系统中存在1-4个环杂原子，其中每个杂原子独立地选自氮、氧和硫；以及可任选取代的是指被如下每个实例在碳原子上独立地取代或未取代：独立地未取代的或取代的，并且当在碳原子上发生取代时，用于所述取代的实例为卤素、-CN、-OH、-ORaa、-N(Rbb)2、-SH、-SRaa、-C(＝O)Raa、-CO2H、-CHO、-C(ORcc)2,、-CO2Raa、-OC(＝O)Raa、-C(＝O)N(Rbb)2、-OC(＝O)N(Rbb)2、-NRbbC(＝O)Raa、-NRbbCO2Raa、-NRbbC(＝O)N(Rbb)2、-C(＝NRbb)Raa、-SO2Raa、C1–4烷基、C1–4全卤代烷基、C2–4烯基、C2–4炔基、C3–10碳环基、5–8元杂环基、C6–10芳基以及5–10元杂芳基，其中，烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地被0、1、2、3、4或5个Rdd基团取代；或者一个碳原子上的两个孪位氢被基团＝O替代；Raa的每个例子独立地选自C1–4烷基、C1–4全卤代烷基、C2–4烯基、C2–4炔基、C3–6碳环基、3–8元杂环基、C6–10芳基以及5–10元杂芳基，其中烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地被0、1、2、3、4或5个Rdd基取代；Rbb的每个例子独立地选自氢、-C(＝O)Raa、-C(＝O)N(Rcc)2、-CO2Raa、-SO2Raa、C1–4烷基、C1–4全卤代烷基、C2–4烯基、C2–4炔基、C3–6碳环基、5–8元杂环基、C6–10芳基以及5–10元杂芳基，或者两个Rbb基团被连接以形成3-14元杂环基或5至14元杂芳基环，其中，烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地被0个、1个、2个、3个、4个或5个Rdd基团取代；Rcc的每个例子独立地选自氢、C1–4烷基、C1–4全卤代烷基、C2–4烯基、C2–4炔基、C3–6碳环基、3–8元杂环基、C6–10芳基以及5–10元杂芳基，或者两个Rcc基团被连接以形成3-14元杂环基或5-14元杂芳基环，其中，烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立被0、1、2、3、4或5个Rdd基团取代；Rdd的每个例子独立地选自卤素、-CN、-OH、-ORee、-N(Rff)2、-C(＝O)Ree、-CO2H、-CO2Ree、-OC(＝O)Ree、-C(＝O)N(Rff)2、-OC(＝O)N(Rff)2、-NRffC(＝O)Ree、-NRffCO2Ree、-NRffC(＝O)N(Rff)2、-SO2Ree、C1–4烷基、C1–4全卤代烷基、C2–4烯基或C2–4炔基，或者两个孪位的Rdd取代基被连接以形成＝O；Ree的每个例子独立地选自C1–4烷基、C1–4全卤代烷基、C2–4烯基或C2–4炔基；以及Rff的每个例子独立地选自氢、C1–4烷基、C1–4全卤代烷基、C2–4烯基或C2–4炔基。2.如权利要求1所述的化合物，其中具有化学式(I)的该化合物具有化学式(I-a)：或其药学上可接受的盐。3.如权利要求1所述的化合物，其中具有化学式(I)的该化合物具有化学式(I-b)：或其药学上可接受的盐。4.如权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中X是-O-。5.如权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中X是-S-。6.如权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中环HET是：7.如权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中环HET是：8.如权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中环HET是：9.如权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中环HET是：10.如权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中环HET是：11.如权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中环HET是：12.如权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中环HET是：13.如权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中环HET是：14.如权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中R1是氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基或环丙基。15.如权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中R2a、R2b和R2d是氢。16.如权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中R2a、R2b、R2c和R2d中的至少一个是卤素。17.如权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中L2是一个键、-N(RL)-、-NRLC(O)O-、-NRLC(O)N(RL)-、-NRL-(CH2)x-C(O)O-、-NRL-(CH2)x-O-、-NRL-(CH2)x-、-(CH2)x-NRL-、-NRLC(...

【专利技术属性】
技术研发人员：理查德·切兹沃思，奥斯卡·米格尔·莫拉代，吉迪恩·夏皮罗，雷·金，罗伯特·E·巴比尼，
申请(专利权)人：EPIZYME股份有限公司，
类型：发明
国别省市：美国;US