作为CETP抑制剂的联芳基或杂环联芳基取代的环己烯衍生化合物制造技术

本发明专利技术提供联芳基或杂环联芳基取代的环己烯衍生化合物、其异构体或其药学上可接受的盐。本发明专利技术的化合物表现出增加HDL-胆固醇水平并降低LDL-胆固醇水平的CETP抑制作用。包含所述化合物的药物组合物可用于预防或治疗血脂异常或血脂异常相关性疾病。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为CETP抑制剂的联芳基或杂环联芳基取代的环己烯衍生化合物
本专利技术涉及新颖的联芳基或杂环联芳基取代的环己烯衍生化合物，更具体地涉及新颖的具有CETP抑制活性的联芳基或杂环联芳基取代的环己烯衍生物、其异构体、其药学上可接受的盐、制备药物组合物的用途、包含其的药物组合物、使用这些组合物治疗疾病的方法、以及制备新颖的联芳基或杂环联芳基取代的环己烯衍生物的方法。
技术介绍
血脂异常通常是指高的血胆固醇水平，并且是无症状的。然而，血脂异常是非常严重的病况，因为其诱发心绞痛、心肌梗死和动脉硬化。他汀类药物，即常用于治疗高脂血症的药物，主要通过降低LDL-C来表现出治疗作用，但它们对预防心血管疾病的作用仍是非常不足的。最近的研究报道了降低低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平以及增加高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)水平均非常有效地预防心血管疾病(Goldbourt等人,1997,17,107-113)。在用于增加HDL-C水平的药物中，最有效的药物是烟酸类。然而，这种药物需要服用相对大的剂量，并且导致诸如面部潮红的副作用(Taylor等人,Circulation,2004,110,3512-3517)。同时，胆固醇酯转移蛋白(CETP)是参与逆胆固醇转运(胆固醇从外周组织向肝脏的转运)。当抑制CETP时，可有效增加HDL-C水平，由此防止心血管疾病。因此，开发能够抑制CETP活性的化合物是非常重要的(Barter等人,ArteriosclerThrombVaseBiol,2003,23,160-167)。迄今开发的CETP抑制剂包括托彻普(第WO02/088085号国际专利公开)、Anacetrapib(第WO2006/014357号国际专利公开)和Evacetrapib(第2010/0331309号美国专利公开)，它们在结构上彼此相似。此外，达塞曲匹(第WO98/35937号国际专利公开)，即苯硫酚衍生物，已知作为CETP抑制剂。然而，在这些CETP抑制剂中，托彻普(Pfizer)导致血压升高和死亡率增加，因而止于III期临床试验。报道了此类副作用的发生是因为托彻普增加了激素如醛固酮和皮质酮的水平(与血压升高相关)并且增加血管壁厚度以诱发炎症，由此增加死亡率(Forrest等人,BritishJournalofPharmacology,2008,1-9)。另一CETP抑制剂达塞曲匹(Roche)也止于III期临床试验，并且已知达塞曲匹不具有托彻普的副作用，但效力不足(AlyseSGoldberg等人,DrugDesignDevelopmentandTherapy,2012,6,251-259)。最近，Anacetrapib(Merck)的III期DEFINE试验(测定使用Anacetrapib的CETP抑制的功效和耐受性)的结果表明，在用Anacetrapib给药患者的情况下，HDL-c水平增加了138％，并且LDL-c水平降低了40％(PhilipBarter等人,TheNewEnglandJournalofMedicine,2010,363,2406-2415)。基于这样的结果，Merck对约30,000个人进行了临床试验以检验给药Anacetrapib是否改善心血管疾病(ClinicalTrials.gov,NCT01252953)。此外，Evacetrapib(Lilly)的II期临床试验的结果表明Evacetrapib以剂量依赖性的方式增加了HDL-c水平，并不会导致诸如血压升高的副作用。最近，Evacetrapib进入了对10,000个人的III期临床试验(ClinicalTrials.gov,NCT01687998)。已付出努力来开发相对于迄今已开发的CETP抑制剂或正在开发的CETP抑制剂具有更大优势的新颖的CETP抑制剂。这样的优势可以包括优异的功效、降低的脱靶效应、增加的生物利用度、降低的食物效应等。
技术实现思路
技术问题本专利技术的目的是提供新颖的联芳基或杂环联芳基取代的环己烯衍生化合物、其异构体或其药学上可接受的盐。本专利技术的另一目的是提供包含具有更少的副作用并可以有效地抑制CETP的新颖的联芳基或杂环联芳基取代的环己烯衍生物、其异构体或其药学上可接受的盐的药物组合物。本专利技术的又一目的是提供上述化合物、异构体或药学上可接受的盐用于制备药物组合物的用途、使用上述组合物治疗疾病的方法以及制备上述化合物、异构体或药学上可接受的盐的方法。技术方案新颖的CETP抑制剂化合物根据本专利技术的第一实施方案，提供以下式I的新颖的联芳基或杂环联芳基取代的环己烯衍生化合物、其异构体或其药学上可接受的盐：[式I]其中R1为-H或-C1-C3烷基；R2为-H、卤素或-C1-C3烷基；R3、R4、R5和R6各自独立地为-H、卤素、-NO2、-C1-C3烷基或-OC1-C3烷基；R7为-H、-(C＝O)OR8、或R8为-H或-C1-C3烷基；R11和R12各自独立地为-H或-C1-C3烷基，或可以形成4-至6-元非芳香性环，其中所述非芳香性环可以包含0至2个N或O杂原子，并且在所述非芳香性环中的一个或多个-H可以被卤素或-OH取代；A1、A2和A3各自独立地为N或CR9，其中若A2或A3为N，则A1为CR9；R9为-H、卤素、-C1-C3烷基或-OC1-C3烷基；B为N或CR10；R10为-H、卤素、-C1-C3烷基、-OC1-C3烷基、-(C＝O)OR8或条件是在所述-C1-C3烷基或所述-OC1-C3烷基中的一个或多个-H可以被-F或-CH3取代，并且若R7为-H，则B为CR10，并且R10为-(C＝O)OR8或并且若R7不为-H，则R10不为-(C＝O)OR8或根据本专利技术的第二实施方案，提供式I的化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中R1为-H或-CH3；R2为-F或-CF3；R3、R4、R5和R6各自独立地为-H、-F、-Cl、-NO2、-CH3、-CH(CH3)2、-CF3或-OCH3；R7为-H、-(C＝O)OR8或R8为-H、-CH3或-CH2CH3；R11和R12各自独立地为-H、-CH3或-CH2CH3，或可以形成4-至6-元非芳香性环，其中所述非芳香性环可以包含0至2个N或O杂原子，并且在所述非芳香性环中的一个或多个-H原子可以被-F或-OH取代；A1、A2和A3各自独立地为N或CR9，其中若A2或A3为N，则A1为CR9；R9为-H、-F、-Cl、-CH3、-CF3或-OCH3；B为N或CR10；R10为-H、-F、-Cl、-CH3、-OCH3、-CO2H、-CO2CH3、-CO2CH2CH3或条件是若R7为-H，则B为CR10，并且R10为-CO2H、-CO2CH3、-CO2CH2CH3或并且若R7不为-H，则R10不为-CO2H、-CO2CH3、-CO2CH2CH3或根据本专利技术的第三实施方案，提供式I的化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中R1为-CH3；R2为-CF3；R3为-H、-F、-Cl或-OCH3；R4为-H、-F、-Cl、-CH3、-CH(CH3)2、-CF3或-OCH3；R5为-H、-F或-Cl；R6为-H；R7为-H、-(C＝O)OH、或A1、A2和A3各自独立地为本文档来自技高网...

【技术保护点】
以下式I的联芳基或杂环联芳基取代的环己烯衍生化合物、其异构体或其药学上可接受的盐：其中R1为‑H或‑C1‑C3烷基；R2为‑H、卤素或‑C1‑C3烷基；R3、R4、R5和R6各自独立地为‑H、卤素、‑NO2、‑C1‑C3烷基或‑OC1‑C3烷基；R7为‑H、‑(C＝O)OR8或R8为‑H或‑C1‑C3烷基；R11和R12各自独立地为‑H或‑C1‑C3烷基，或可以形成4‑至6‑元非芳香性环，其中所述非芳香性环可以包含0至2个N或O杂原子，并且在所述非芳香性环中的一个或多个‑H可以被卤素或‑OH取代；A1、A2和A3各自独立地为N或CR9，其中若A2或A3为N，则A1为CR9；R9为‑H、卤素、‑C1‑C3烷基或‑OC1‑C3烷基；B为N或CR10；R10为‑H、卤素、‑C1‑C3烷基、‑OC1‑C3烷基、‑(C＝O)OR8或条件是在所述‑C1‑C3烷基或所述‑OC1‑C3烷基中的一个或多个‑H原子可以被‑F或‑CH3取代，并且若R7为–H，则B为CR10，并且R10为‑(C＝O)OR8或并且若R7不为–H，则R10不为‑(C＝O)OR8或

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.01.31 KR 10-2013-00112061.以下式I的联芳基或杂环联芳基取代的环己烯衍生化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐：[式I]其中R1为-H或-C1-C3烷基；R2为-H、卤素或-C1-C3烷基；R3、R4、R5和R6各自独立地为-H、卤素、-NO2、-C1-C3烷基或-OC1-C3烷基；R7为-H、-(C＝O)OR8或R8为-H或-C1-C3烷基；R11和R12各自独立地为-H或-C1-C3烷基，或可以形成4-至6-元非芳香性环，其中所述非芳香性环可以包含0至2个N或O杂原子，并且在所述非芳香性环中的一个或多个-H可以被卤素或-OH取代，所述非芳香性环中的N杂原子的数量不为0；A1、A2和A3各自独立地为N或CR9，其中若A2或A3为N，则A1为CR9；R9为-H、卤素、-C1-C3烷基或-OC1-C3烷基；B为N或CR10；R10为-H、卤素、-C1-C3烷基、-OC1-C3烷基、-(C＝O)OR8或条件是在所述-C1-C3烷基或所述-OC1-C3烷基中的一个或多个-H原子可以被-F或-CH3取代，并且若R7为–H，则B为CR10，并且R10为-(C＝O)OR8或并且若R7不为–H，则R10不为-(C＝O)OR8或2.如权利要求1所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中R1为-H或-CH3；R2为-F或-CF3；R3、R4、R5和R6各自独立地为-H、-F、-Cl、-NO2、-CH3、-CH(CH3)2、-CF3或-OCH3；R7为-H、-(C＝O)OR8或R8为-H、-CH3或-CH2CH3；R11和R12各自独立地为-H、-CH3或-CH2CH3，或可以形成4-至6-元非芳香性环，其中所述非芳香性环可以包含0至2个N或O杂原子，并且在所述非芳香性环中的一个或多个-H原子可以被-F或-OH取代，所述非芳香性环中的N杂原子的数量不为0；A1、A2和A3各自独立地为N或CR9，其中若A2或A3为N，则A1为CR9；R9为-H、-F、-Cl、-CH3、-CF3或-OCH3；B为N或CR10；R10为-H、-F、-Cl、...

【专利技术属性】
技术研发人员：李宰光，吴正泽，李载元，李叙熙，金一香，李在英，裵洙烈，S·李，金润泰，
申请(专利权)人：株式会社钟根堂，
类型：发明
国别省市：韩国;KR