氧化硅涂层玻璃作为容器内壁材料的用途及以该材料作内壁的容器制造技术

选自氧化硅涂层玻璃、硅氧烷涂层玻璃、非环形烯烃聚合物、环烯烃聚合物和环烯烃／线性烯烃共聚物的材料作为容器内壁材料是有利的，所述容器包含（ｉ）壁部分和（ｉｉ）不构成壁部分的一部分的一个或多个封闭部分，并且含有具有带９－１２个Ｇｌａ残基的氨基末端γ－羧基谷氨酸（Ｇｌａ）结构域的蛋白质制剂。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术尤其涉及作为容纳或储存特别是维生素K依赖性凝结蛋白质，例如因子VIIa的蛋白质的药物制剂的内壁材料的用途，所述材料减少目的蛋白质发生造成目的蛋白质活性丧失的二聚、寡聚和/或多聚化和/或其它可能过程的倾向或使其最小化。本专利技术尤其涉及蛋白质液体制剂-尤其是水性液体制剂-的容纳和暂时储存。
技术介绍
在本专利技术的上下文中，对已知是维生素K依赖性凝结酶原蛋白质的蛋白质组群尤其有兴趣，其中因子VII(FVII)是一例。讨论的蛋白质构成参与已知是止血的天然发生生理过程的一类重要的凝结因子，它们均有相似的蛋白质结构域结构并且具有氨基末端γ-羧基谷氨酸(Gla)结构域，带有9至12个Gla残基。应答由例如外伤或手术过程引起的血管壁损伤的结果造成的流血事件而发生的止血过程由组织因子(TF)和FVII的激活形式(FVIIa)之间复合物的形成而启动，所述组织因子在血管壁损伤后开始暴露于循环血，FVIIa以相当于总FVII蛋白质量的大约1％的量存在于血液循环中。这个复合物锚定于有TF的细胞，它激活因子X(FX)和因子IX(FIX)以在细胞表面形成它的激活形式(分别是FXa和FIXa)。FXa将凝血酶原激活为凝血酶，凝血酶反过来激活因子VIII(FVIII)、因子V(FV)、因子XI(FXI)和因子XIII(FXIII)以形成它们的激活形式(分别是FVIIIa、FVa、FXIa和FXIIIa)。此外，止血这个起始步骤中形成的有限量的凝血酶也通过造成血小板形状改变并暴露其表面带电荷磷脂来激活血小板。激活的血小板表面形成其后进一步FX激活和全凝血酶产生的模板。激活的血小板表面上进一步的FX激活经由激活的血小板表面上形成的FIXa-FVIIIa复合物而发生，然后FXa将仍在表面的凝血酶原转化为凝血酶。然后凝血酶将纤维蛋白原转化为纤维蛋白，纤维蛋白是不溶的并稳定初始血小板塞。这个过程是腔室化的，即局限于TF表达或暴露的位点，因而最小化凝结系统全身激活的危险。FXIII催化的纤维蛋白纤维的交联进一步稳定形成塞子的不溶性纤维蛋白。本专利技术的上下文中因子VII(FVII)是尤其有兴趣的蛋白质；FVII蛋白质出现在哺乳动物(包括人)和无数其它动物种类(例如某些鱼)中。FVII主要以单链酶原存在于血浆中，酶原被FXa切割成其两个链的激活形式，称为FVIIa。重组激活的VIIa因子(rFVIIa)已经被开发为促止血剂。研究显示rFVIIa的给予导致血友病研究对象快速和高度有效的促止血反应，他们经历由于抗体的形成而不能用凝血因子产物例如FVIII或FIX治疗的流血事件。此外，用FVIIa能成功地治疗有VII因子缺陷的流血的研究对象以及有正常凝结系统但经历过度流血(例如严重外伤的结果)的研究对象。在这些研究中，没有遭遇rFVIIa的不良副作用(尤其是血栓栓塞的发生)额外外源性FVIIa的给予增加了激活的血小板表面凝血酶的形成，这个已经通过缺乏FIX或FVIII因而缺乏完全凝血酶形成最有效途径的血友病研究对象而证实。同样，在显示降低的血小板计数或缺陷性血小板功能的研究对象中，额外FVIIa的给予增加了凝血酶的形成。重组人FVIIa(rhFVIIa)市售制品名称为NovoSevenTM(诺和诺德制药，丹麦)，它供应为小瓶中的冷冻干燥制剂，含有例如1.2mgrhFVIIa，5.84mg NaCl，2.94mg CaCl2·2H2O，2.64mg甘氨酰甘氨酸(glygly)，0.14mg PolysorbateTM80，60.0mg甘露醇，并且在使用前用2.0ml注射用水(WFI)重构。一旦重构，如果储存在最高25℃，所得到的溶液可在24小时内使用。目前没有液体或高浓缩FVIIa制剂可以购买得到，但是足够活性和稳定性的FVIIa液体制剂显然是非常期望的。一般，溶液中蛋白质的稳定性受尤其是例如离子强度、pH、温度、冷冻/解冻重复循环或暴露于剪切力的因素影响。作为各种物理或物理化学不稳定性以及化学不稳定性的结果，活性蛋白质会丧失，物理或物理化学不稳定性包括发生变性和/或聚集(可溶性和/或不溶性聚集物的形成)的倾向，化学不稳定包括性例如发生水解、脱酰胺和/或氧化的倾向，这里仅例举一部分。对于蛋白质药物稳定性的全面综述，见，例如，Manning等人，药物研究6903-918(1989)。虽然广泛认识到蛋白质不稳定性发生的可能性，对特定蛋白质所期待的不稳定性问题的类型作业可靠的预言多半是不可能的。很多种不稳定性能导致蛋白质副产品或蛋白质衍生物的形成，展现例如降低的活性、增加的毒性和/或增加的免疫原性。因而，例如，在作为丝氨酸蛋白酶的FVIIa的情况下，由于自体水解的蛋白质片段化是必须考虑的降解途径。蛋白质从溶液中沉淀最轻可导致剂量形式和量的非同质性以及注射器的堵塞，或者最严重地导致治疗研究对象的血栓。此外，翻译后修饰，例如蛋白质氨基末端某些谷氨酸残基的γ-羧基化或糖类侧链的引入，提供了储存时可能容易受化学修饰影响的位点。因而，蛋白质任何药物制剂的安全性和有效性与其稳定性直接有关。在这方面，维持液体剂量形式的稳定性一般比固体制剂更加迫切，例如打算在给药前立刻溶于或重构在合适的液体载体(vehicle)的冷冻干燥制剂，由于液相中分子运动更加大的可能性，因而分子相互作用的可能性增加。另外，由于蛋白质浓度增加时聚集物形成有更大的倾向性，维持蛋白质浓缩液体制剂的稳定性一般比更加稀释的液体制剂要费事。本专利技术来自专利技术者的观察，就是储存在某些类型的容器中的FVII(在这个情况下例如FVIIa)水性液体制品/制剂展现了不令人满意地高速率和/或高程度的聚集物形成。在这些观察的基础上，本专利技术进行了导致FVII以及相关类型蛋白质的液相稳定性显著改善的措施的研究。专利技术简述本专利技术者的研究显示就聚集物形成(双体、寡聚体或多聚体)而言，水溶液(即水性制剂)中因子VIIa(FVIIa)的稳定性受组成储存了水性制剂的容器内壁材料之材料的性质显著影响，本专利技术者鉴别出来许多类型的材料，就聚集物形成(和其它可能形式的降解)最小化因而蛋白质活性损失最小化而言，它们似乎是期望的材料。如上面已经提到地，FVII是共有相似蛋白质结构域结构并在氨基末端具有含有从9至12个γ-羧基谷氨酸(Gla)残基的Gla结构域的许多蛋白质(同样地，前面提到是所谓的维生素K依赖性凝结酶原蛋白质)中的一个；这类蛋白质在下面有时为了方便指的是“Gla结构域蛋白质”。似乎不仅FVII而且这个类型其它蛋白质的生理活性形式(FVIIa)的形成涉及尤其是这些蛋白质中Gla结构域对钙离子(Ca2+)结合的亲和力。基于本专利技术者得到的FVII(作为FVIIa)的结果(见此处提供的有指导意义的实例)指出，在本专利技术的上下文中，通过使用某些类型材料作为容器内壁材料而观察到的蛋白质聚集物形成的最小化-以广义反转方式-与内壁材料能够释放某些金属离子，特别是某些三价和可能是二价金属离子进入溶液有关联，相信这个结论可以外推到除了FVII以外的Gla结构域蛋白质。没有束缚于任何特定的理论，本专利技术的一个方面涉及选自下面的材料作为容器内壁材料的用途氧化硅涂层玻璃、硅氧烷涂层玻璃、非环形烯烃聚合物、环烯聚合物和环烯/线性烯烃共聚物，所述容器包含(i)壁本文档来自技高网...

【技术保护点】
选自如下的材料作为容器内壁材料的用途：氧化硅涂层玻璃、硅氧烷涂层玻璃、非环形烯烃聚合物、环烯烃聚合物和环烯烃／线性烯烃共聚物；所述容器包含（ｉ）壁部分和（ｉｉ）不构成所述壁部分的一部分的一个或多个闭合部分，并且含有具有带９－１２个Ｇｌａ残基的氨基末端γ－羧基谷氨酸（Ｇｌａ）结构域的蛋白质之制剂。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：MB詹森，BL汉森，T科恩费尔特，KK雅克布森，
申请(专利权)人：诺和诺德医疗保健公司，
类型：发明
国别省市：CH[]