非诺贝特迟释微丸、制备方法及应用技术

本发明专利技术公开了一种具有高生物利用度的非诺贝特迟释微丸及其制备方法。所述的微丸由载药丸芯和包裹在外的单层控释包衣层组成，所述的包衣层占载药丸芯总重量的6％～10％；以载药丸芯总重量为基准，所述的载药丸芯包含以下成分：非诺贝特60％～85％、空白丸芯5％～35％、黏合剂1％～5％和助流剂1％～5％；以包衣层总重量为基准，所述的包衣层包含以下成分：丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸氯化三甲胺基乙酯以摩尔比1:2:0.1的共聚物45％～50％，甲基丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸二甲胺基乙酯和甲基丙烯酸甲酯以摩尔比1:2:1的共聚物9％～12.5％，增塑剂5％～20％和抗粘剂20％～35％。本发明专利技术采用简单的速释包衣的处方工艺，却达到了意想不到的迟释效果，同时具有较高的生物利用度。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于药物制剂领域，具体地说，涉及一种非诺贝特微丸、制备方法及其应 用。
技术介绍
目前，临床上可供选用的调脂药物分为5类：他汀类、贝特类、烟酸类、树脂类、胆 固醇吸收抑制剂及其它。各类药物由于化学结构和作用机理不同，其调脂疗效也有所区别。 非诺贝特（fenofibrate)是第三代苯氧乙酸类（即贝特类）调血脂药，化学名称 为2--2-甲基丙酸异丙酯。有研宄表明，它可使总甘油三酯 (TG)降低25~59%，使高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C)升高1~34%，总胆固醇（TC)下降 6%~27%。它在降低TG方面功效显著，是目前降低TG的首选药物。此外，非诺贝特还具 有增强胰岛素敏感性、增加骨密度、改善微量白蛋白尿以及改善高尿酸血症等非调脂作用， 这些作用可以同时改善患者并存的异常，适合II型糖尿病或代谢综合症患者的血脂异常调 -K- T。 他汀类能显著降低TC、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C)的水平，是治疗高胆固醇血 症的重要药物；贝特类降低TG显著，非诺贝特作为贝特类的代表，若与他汀类药物联用，可 形成疗效互补，因此临床上可见非诺贝特与阿托伐他汀、辛伐他汀等他汀类药物联用，不少 研发企业也正致力于非诺贝特与他汀类药物复方制剂的研宄，以显著改善混合型高脂血症 患者的血脂谱。此种联合用药适用于有致动脉粥样硬化血脂异常的治疗，尤其在糖尿病和 代谢综合症时伴有的血脂异常。 如上所述，虽然非诺贝特与他汀类药物联用在临床上具有不可替代的优势，但是 此种联用的安全性必须引起高度重视。由于贝特类和他汀类药物均有潜在损伤肝功能的可 能，并有发生肌炎和肌病的危险，联用时会使发生不良反应的机会增多。因此，根据卫生部 心血管病防治研宄中心制定的《中国成人血脂异常防治指南》，两者联用时不宜同时服用， 宜采取贝特类药物与他汀类药物早晨和晚上错时服用的方式，以避免血药浓度的显著升 高。然而，这种错时服用的方式给患者尤其是老年患者带来了极大不便，往往造成漏服等问 题，达不到预期理想的调脂效果。因此将非诺贝特制成迟释制剂，利用药物延迟释放的剂型 特征，如使非诺贝特延迟释放6小时以上，即可达到既同时服用他汀类药物（多数他汀类药 物达峰时较短，如为阿托伐他汀达峰时间为1~2小时、辛伐他汀为4小时）又避免两者 血药浓度同时升高的效果，不仅提高患者顺应性、不易出现漏服的情况又提高了与他汀类 药物联用的安全性。但未见非诺贝特迟释制剂的相关报道。 非诺贝特是典型的生物药剂学分类系统（BCS)中的II类药物，即溶解度低、渗透 性高，溶出速度是其体内吸收的限速步骤。其普通制剂标准剂量为IOOmg/次，每日三次，顺 应性差，而且因溶解度和溶出速度低，吸收不完全，生物利用度低，影响药物的疗效。因此， 如何提高非诺贝特制剂的生物利用度也是研宄者们亟待解决的问题。 非诺贝特新剂型的开发也经历了从普通片剂到缓释胶囊、微粉化及纳米结晶片剂 等一系列研发历程，每步研发历程都旨在进一步提高非诺贝特的生物利用度。上海爱的发 制药有限公司生产的非诺贝特缓释胶囊商品名为利必非（Lipilfen )，规格为250mg， 剂量为1粒/次，每日1次，无需餐后服用，减少了服药次数，提高了顺应性，有利于患者长 期用药。然而该缓释胶囊仍存在生物利用度低的问题。法国Laboratories Fournier公司 (Lipanthy O采用微粉化技术，即将非诺贝特与表面活性剂混合在一起，通过气流粉粹 机粉碎，得到平均粒径为6~7 μπι的物料，制备非诺贝特微粒化胶囊力平之'有效提高了 药物的生物利用度。Abbott公司和Skyepharma公司分别米用NanoCrysta Is _利技术和 Dissocubes IDD8-P专利技术制备非诺贝特纳米结晶片剂，通过进一步减小药物粒径，大幅 提高非诺贝特的溶出速率，从而提高非诺贝特制剂的生物利用度。 除了上述微粉化及纳米结晶技术外，在公开文献中，也有许多涉及提高非诺贝特 生物利用度的方法：专利CN1243438A将微粉化非诺贝特的混悬液喷雾到水溶性惰性载体 上；专利CN200780047730. 5将非诺贝特和表面活性剂及亲水聚合物制成匀浆化溶液喷洒 到惰性载体上。专利CN200810123751. 7和CN200710126366. 3将非诺贝特制成纳米制剂。 专利CN201010123527. 5将非诺贝特制成高度分散的固体制剂。这些文献均是将非诺贝特 制成速释制剂，通过提高非诺贝特的溶出速率来达到提高其生物利用度的目的。 然而本专利技术的目的却是要推迟非诺贝特的释放速率，延迟药物的释放在很大程度 上将有碍于非诺贝特生物利用度的提高，因此制备具有高生物利用度的非诺贝特迟释制剂 具有很大难度。在公开文献中，尚无非诺贝特迟释制剂的相关报道。
技术实现思路
本专利技术鉴于上述课题而完成，目的是提供一种非诺贝特迟释制剂，该制剂在延迟 非诺贝特释放的同时，兼顾提高非诺贝特的生物利用度。 本专利技术的另一个目的是提供制备高生物利用度的非诺贝特迟释微丸制剂的方法。 该方法制得的微丸释药重现性好、处方简单、工艺设备要求低、产率高、适合工业化生产。 本专利技术的第三个目的是提供一种提高非诺贝特生物利用度的方法，通过采用具有 良好水通透性的控释包衣层、原料药的微粉化、粉末上药以及微丸剂型，可以明显提高非诺 贝特的生物利用度。 本专利技术的目的通过以下技术方案实现： 一种非诺贝特迟释微丸，所述的微丸仅由载药丸芯和包裹在外的单层控释包衣层 组成，所述的包衣层占载药丸芯总重量的6%~10% ;以载药丸芯为重量基准，所述的载 药丸芯包含以下成分的重量百分比：非诺贝特60 %~85 %、空白丸芯5 %~35 %、黏合剂 1%~5%和助流剂1%~5% ;以包衣层为重量基准，所述的包衣层包含以下成分的重量百 分比：丙稀酸树醋Eugragit 'sRS 45%~50%，丙稀酸树醋Eugragit *E 9%~12. 5%，增 塑剂5 %~20 %和抗粘剂20 %~35 %。 空白丸芯粒径为0. 4~0. 9mm，为蔗糖、淀粉、微晶纤维素、糊精、无机盐、甘露醇、 乳糖中的一种或任意比例的多种。 黏合剂为羟丙基甲基纤维素（HPMC)、羟丙基纤维素（HPC)、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲 基纤维素钠中的一种或任意比例的多种。 助流剂为微粉硅胶、滑石粉、微晶纤维素、乳糖、甘露醇中的一种或任意比例的多 种。 增塑剂为柠檬酸三乙酯、聚乙二醇、癸二酸二丁酯的一种或任意比例的多种； 抗粘剂为滑石粉、单硬脂酸甘油酯、微粉硅胶中的一种或任意比例的多种。 一种非诺贝特迟释制剂的制备方法，其特征在于，包括如下步骤： (1)载药丸芯制备： 采用流化床粉末载药法制备非诺贝特载药丸芯。以空白丸芯为母核，加入微粉化 非诺贝特粉末及助流剂并喷洒粘合剂到空白丸芯上。上药结束后，筛除40目以下部分的小 丸，即得。 (2)迟释微丸制备： 称取丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸氯化三甲胺基乙酯摩尔比为 1:2:0. 1的共聚物、甲基丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸二甲胺基乙酯和甲基丙烯酸甲酯摩尔比为 1:2:1的共聚物、增塑剂和抗粘剂，溶解或分散于乙醇-水溶液中，制得包衣液，对步骤（1) 中制得的载药丸芯进行包衣，包本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种非诺贝特迟释微丸，其特征在于，所述的微丸由载药丸芯和包裹在外的单层控释包衣层组成，所述的包衣层占载药丸芯总重量的6％～10％；以载药丸芯总重量为基准，所述的载药丸芯包含以下成分：非诺贝特60％～85％、空白丸芯5％～35％、黏合剂1％～5％和助流剂1％～5％；以包衣层总重量为基准，所述的包衣层包含以下成分：丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸氯化三甲胺基乙酯以摩尔比1:2:0.1的共聚物45％～50％，甲基丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸二甲胺基乙酯和甲基丙烯酸甲酯以摩尔比1:2:1的共聚物9％～12.5％，增塑剂5％～20％和抗粘剂20％～35％。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：李芳，俸灵林，郑昕，曾佳，朱芷涵，潘峰，余丽宁，陈建兴，
申请(专利权)人：上海市计划生育科学研究所，
类型：发明
国别省市：上海;31