一种超顺磁性纳米颗粒及其制备方法和应用技术

本发明专利技术提供了一种超顺磁性纳米颗粒及其制备方法和应用，本发明专利技术将二价铁和三价铁化合物与碱溶液反应，而后以水溶性柠檬酸化合物为修饰剂，以共沉淀方法得到表面包覆有水溶性柠檬酸化合物的四氧化三铁超顺磁性纳米颗粒。本发明专利技术方法使得四氧化三铁粒子的成核和生长阶段有效分开，得到了颗粒尺寸小且均一，分散性良好的超顺磁性纳米颗粒；并且利用水溶性柠檬酸化合物对四氧化三铁纳米粒子进行表面修饰，提高了超顺磁性纳米颗粒在体内的稳定性和生物相容性。本发明专利技术通过将所述的超顺磁性纳米颗粒分散于水溶液中形成稳定的分散体系，得到一种超顺磁性造影剂，所述造影剂可在心肌梗死的病变组织进行核磁共振成像。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于纳米医学领域，涉及，还涉及由所述超顺磁性纳米颗粒制备得到的超顺磁性造影剂及其制备方法和应用。
技术介绍
磁共振成像(Magnetic Resonance Imaging, MRI)是一种通过磁场与射频脉冲使人体组织内进动的氢核发生进动产生射频信号，经计算机处理而绘制成物体内部的结构图像的一种技术。相对于其他成像手段，MRI具有以下三点优势:一、对软组织有极好的分辨力；二、各种参数都可以用来成像，多个成像参数能提供丰富的诊断信息；三、对人体没有电离辐射损伤。在逐步的研宄过程中人们发现某些不同组织的弛豫时间相互重叠严重限制了 MRI的成像能力，因此人们开始认识到使用磁共振成像造影剂来提高MRI诊断的敏感性和特异性。MRI造影剂通过改变局部组织中水质子的弛豫速率，提高正常与患病部位的成像对比度从而显示体内器官的功能与状态。MRI造影剂主要有顺磁性造影剂和超顺磁性造影剂两大类。目前常用的顺磁性造影剂是二乙二胺醋酸钆(Gd-DTPA)，但这种造影剂体内分布无特异性，入血后迅速进入细胞间隙，要在成像时间内保持足够的浓度，需注射较大剂量，而且只能改变组织的Tl信号，用途较为有限。超顺磁性造影剂主要由四氧化三铁(Fe3O4)纳米颗粒构成，超顺磁性氧化铁的磁矩远远大于顺磁性物质，弛豫性能高，可通过尺寸选择或特异性表面分子修饰实现对特定组织的靶向，并有独特的跨膜机理，可实现细胞内分子靶向。超顺磁性氧化铁的血液半衰期、体内分布状态与其粒子的大小和表面状态有直接的关系。粒径较小的造影剂具有较长的血液循环时间，能够经血液循环至病变部位，产生病变部位成像信号差异。超顺磁性氧化铁的合成按照反应条件可分为水相和非水相合成两大类。水相合成方法主要包括共沉淀和水热合成两种方法。其中共沉淀法简便易行，商品化产品大都是由共沉淀所获得。共沉淀合成纳米粒子尺寸均一性好，在溶液中的分散性优良。水热反应利用高温高压反应使得氧化铁晶体通过熟化而保持良好的磁响应能力。非水相合成大都使用了非极性的高沸点溶剂，利用前驱体分解反应获得了氧化铁纳米粒子，在高温反应中金属离子的溶解重结晶过程保证纳米晶的结晶性，相比于低温反应大大提高氧化铁的磁性能。同时由于高温热分解反应合成的纳米粒子在尺寸控制和均一性均非常出色。然而非水相体系中合成的氧化铁表面修饰物为长链脂肪族化合物，使得纳米粒子的必须经过化学修饰油溶性氧化铁转入水相方可用于生物学应用。目前应用柠檬酸来修饰磁性氧化铁来制备超顺磁性氧化铁能够改善超顺磁性氧化铁的水溶性，便于生物学应用，目前普遍应用共沉淀法来制备，所述共沉淀法是采用将二价铁和三价铁化合物水溶液与柠檬酸水溶液混合，加热反应，而后加入强碱溶液进行反应得到四氧化三铁超顺磁性纳米颗粒，该方法无法将粒子的成核阶段和生长阶段分开，导致产物粒子单分散性较差。因此，在本领域需要开发一种在水相体系中合成的可直接用于生物学应用并且具有较小的粒径以及良好的分散性的超顺磁性纳米颗粒。
技术实现思路
针对现有技术的不足，本专利技术的目的之一在于提供。本专利技术的目的之二，在于提供一种超顺磁性造影剂及其制备方法和应用。为达到此专利技术目的，本专利技术采用以下技术方案:一方面，本专利技术提供一种超顺磁性纳米颗粒的制备方法，所述制备方法为:将二价铁和三价铁化合物与碱溶液反应，而后以水溶性柠檬酸化合物为修饰剂，以共沉淀方法得到表面包覆有水溶性柠檬酸化合物的四氧化三铁超顺磁性纳米颗粒。现有技术中采用共沉淀法制备四氧化三铁超顺磁性纳米颗粒，是采用将二价铁和三价铁化合物水溶液与柠檬酸水溶液混合，加热反应，而后加入强碱溶液进行反应得到四氧化三铁超顺磁性纳米颗粒，在此过程中反应很快发生，无法将粒子的成核阶段和生长阶段分开，导致产物粒子单分散性较差。本专利技术采用先将二价铁和三价铁化合物与碱溶液反应成核，而后与水溶性柠檬酸化合物作用，并使粒子晶核生长，有效地将成核阶段和生长阶段分开，从而使得粒子具有较小的粒径，以及良好的分散性。并且本专利技术所述的超顺磁性纳米颗粒的制备方法，是在水相中完成的，具有良好的水溶性，可直接用于生物学应用。作为优选技术方案，本专利技术所述的超顺磁性纳米颗粒的制备方法包括如下步骤:(I)将二价铁和三价铁化合物溶解于水中，形成溶液a ；(2)向溶液a中加入碱溶液，搅拌下于55?65°C进行反应，得到溶液b ;(3)向溶液b中加入柠檬酸化合物的水溶液，搅拌下于80?95°C进行反应，得到溶液c ；(4)将溶液c醇洗，磁铁分离，水洗，磁铁分离，得到所述超顺磁性纳米颗粒。在本专利技术提供的技术方案的基础上，所述二价铁化合物为氯化亚铁、硝酸亚铁或硫酸亚铁中的任意一种或至少两种的混合物。优选地，在本专利技术提供的技术方案的基础上，所述三价铁化合物为氯化铁、硝酸铁、草酸铁或醋酸铁中的任意一种或至少两种的混合物。在本专利技术提供的技术方案的基础上，所述碱溶液为氨水、氢氧化钠或氢氧化钾中的任意一种或至少两种的混合溶液。在本专利技术提供的技术方案的基础上，所述水溶性柠檬酸化合物为柠檬酸或水溶性朽1檬酸盐。优选地，在本专利技术提供的技术方案的基础上，所述水溶性柠檬酸化合物还包括水溶性柠檬酸衍生物和/或柠檬酸衍生物的水溶性盐。优选地，在本专利技术提供的技术方案的基础上，所述水溶性柠檬酸盐为柠檬酸钠、柠檬酸二钠、柠檬酸三钠中的任意一种或至少两种的混合物。在本专利技术提供的技术方案的基础上，步骤(I)所述溶液a中二价铁和三价铁化合物的浓度均为 10 ?50mg/mL，例如 12mg/mL、15mg/mL、18mg/mL、24mg/mL、28mg/mL、32mg/mL、36mg/mL、40mg/mL、44mg/mL 或 48mg/mL。优选地，在本专利技术提供的技术方案的基础上，步骤(I)所述二价铁化合物与三价铁化合物中铁元素的摩尔比为(I?1.2):2，例如1:2、1.1:2或1.2:2。优选地，在本专利技术提供的技术方案的基础上，步骤(2)所述碱溶液中氢氧根与步骤(I)中所述二价铁化合物中铁元素的摩尔比彡8:1，例如可以为8:1、8.2:1、8.5:1、9:1或10:1 等。优选地，在本专利技术提供的技术方案的基础上，步骤(2)所述碱溶液pH为13?14。在本专利技术提供的技术方案的基础上，步骤(2)所述反应温度为55?65°C，例如55。〇、56。〇、57。〇、58。〇、59。〇、60。〇、61。〇、62。〇、63。〇、64。〇或65。〇。优选地，在本专利技术提供的技术方案的基础上，步骤(2)所述碱溶液的加入方式为滴加，滴加速度为20?50滴/分钟，例如20滴/分钟、30滴/分钟、40滴/分钟或50滴/分钟。在本专利技术步骤(2)中，二价铁化合物和三价铁化合物与碱溶液在55?65°C温度下反应成核，即二价铁和三价铁化合物与碱反应生成四氧化三铁，完成粒子晶核的形成。在本专利技术提供的技术方案的基础上，步骤(3)所述柠檬酸化合物水溶液的浓度为 50 ?90mg/mL，例如 52mg/mL、56mg/mL、60mg/mL、63mg/mL、66mg/mL、69mg/mL、72mg/mL、76mg/mL、80mg/mL、84mg/m 或 88mg/mL。优选地，相对于Ig 二价铁化合物，柠檬酸化合物的用量为100?200mg，例如10mg>I10mg本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种超顺磁性纳米颗粒的制备方法，其特征在于，所述制备方法为：将二价铁和三价铁化合物与碱溶液反应，而后以水溶性柠檬酸化合物为修饰剂，以共沉淀方法得到表面包覆有水溶性柠檬酸化合物的四氧化三铁超顺磁性纳米颗粒。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：张欣，代凤英，胡冰冰，
申请(专利权)人：中国科学院过程工程研究所，
类型：发明
国别省市：北京;11