本发明专利技术涉及为患者中的例如前列腺癌或乳腺癌的癌症治疗选择治疗组合物、或疗法的方法，其中所述治疗组合物包括施用从例如GM-CSF的免疫细胞激活剂和例如酮康唑的抗原展示增强剂选择的至少两种组分的组合。本发明专利技术还提供了使用选择的治疗组合物治疗患者的方法，以及在治疗期间监控治疗组合物的功效的方法。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】【专利说明】 相关申请的香叉引用 本申请要求2012年7月5日提交的美国临时专利申请61/668, 395的权益，上述 美国临时申请的全部内容通过引用并入本文。
本专利技术设及确定最优疗法的方法，其包括用于患有前列腺癌或乳腺癌的个体的治 疗性组合物的组合。
技术介绍
在许多国家，前列腺癌是男性中诊断的最常见或第二常见的癌症。类似地，在许多 国家，乳腺癌是女性中诊断的最常见的，或第二常见的癌症。该两种癌症在流行病学、基因 学、生物化学和机械学方面具有许多共性。发病率、生命期风险、饮食因素（尤其是高脂肪 和低纤维的饮食）、死亡率、种族趋势W及居住国是其中常见的流行病学特征。此外，类固醇 激素在两种癌症的发病机理中扮演了重要角色。除非能够早期发现，否则前列腺和乳腺癌 可能扩散到患者的脊椎和骨，造成严重疼痛、骨脆弱W及死亡。 前列腺癌和乳腺癌均存在相同的通常范围的治疗选择，即手术、放疗W及激素消 除或/消耗治疗化ormone油lation/cbpletion)。虽然在转移性癌症中频繁地描述了激素 消除或/消耗治疗（例如，阻断雄激素的产生或活性），但是该癌症可能会对激素消除治疗 产生抗性，往往化疗成为治疗的最终选择。化疗期间生活质量通常会恶化，并且预期寿命通 常是有限的。化疗的主要副作用之一是破环身体的免疫系统。 例如睾丸酬的雄激素是前列腺癌的关键驱动器。关于雄激素参与的最可信的阐述 是，在青春期前切除睾丸的个体中前列腺癌的风险急剧降低。睾丸酬的活性代谢物，双氨睾 酬，通过5a还原酶的反应而产生。在女性中，雌激素刺激许多乳腺癌的生长。该些癌症 在其细胞表面具有雌激素受体，并且该些癌症称为雌激素受体-阳性巧R-阳性）癌。通 常患有邸阳性肿瘤的乳腺癌患者比那些患有邸-阴性肿瘤的患者具有更加良好的预测， 并且该些患者通常能够用例如用它莫希芬（tamoxifen)和芳香酶抑制剂的激素疗法成功 地进行治疗。相反地，患有肥R2 (人类表皮生长因子受体）-阳性的乳腺癌的女性比不患有 肥R2-阳性癌症的女性具有侵略性更强的疾病W及更高的疾病再发风险。 雄激素和雌激素是类固醇激素，其通过结合和激活形成类固醇激素受体家族的转 录因子来发挥其作用。反过来，该些转录因子调节大量其他基因。具有显著不同的生物活 性的类固醇激素能够通过酶作用进行互相转换。传统认为能够响应于其中一类该类固醇的 组织，如今已知其还包含其他类的类固醇的受体。例如，胸腺除了具有雌激素受体和黄体酬 受体之外，还具有雄激素受体，W及前列腺除了具有睾丸酬受体之外，还具有雌激素受体和 黄体酬受体。 通过药理学试剂进行的激素作用（例如雄激素或雌激素作用）的阻断通常提供了 针对癌症的初级保护。该药理学试剂可能直接杀伤祀前列腺癌细胞或祀乳腺癌细胞，或该 试剂可能减缓该些癌细胞的生长率或损伤其代谢活性。该能够造成局部的和不完整的调亡 状态。 用于例如前列腺癌或乳腺癌的癌症治疗的药理学试剂，包括免疫活化剂，例如作 为特异性T细胞生长因子的白细胞介素2 (IL2)、粒细胞-巨瞻细胞集落刺激因子佑M-CSF; 也称为沙莫司亭；商号UukineK)化及粒细胞集落刺激因子（G-CSF;也称为非格司亭；商 号Neupogcn'6 )。IL2最初在癌症治疗中主要用作体外刺激剂，来增加特异性CD8-阳性T 细胞介导的抗肿瘤免疫性，W及活化称作淋己因子-激活杀伤（LAK)细胞的非特异性杀伤 效应细胞。IL2能够在体外诱导许多肿瘤-活性T细胞的增殖和扩张，并且用IL2培养生长 的T细胞可W是用于体内的特异性肿瘤治疗的有效试剂。用IL2在体外进行长期培养的T 细胞，当在体内不施予外源IL2的情况下，其功能是受限的。相反地，用与IL2相反的特异 性抗原进行体外培养生长的T细胞，其作为增殖的主要刺激物能够在体内快速增殖，并且 在宿主淋己器官中广泛分布。IL2在体内具有负面的副作用，该限制了其临床的应用。 GM-CSF和G-CSF最初开发用于全身福射治疗之后的嗜中性细胞的快速恢复，W及 用于W中性粒细胞缺乏为特征的其他病症中。已经阐述了施用GM-CSF在大量患者中能够 导致对前列腺癌的长期控制化ini等，J化〇1. 2006, 175(6) : 2087-91)。 最近，美国批准了自体细胞免疫治疗疫苗Provcngc⑩（sipuleucel-T;Demlreon Corp.，Seattle,WA)用于具有无症状性或微症状性转移性睾丸切除抗性的（激素难治的） 前列腺癌症。在该治疗中，从患者中分离白细胞（初级抗原呈递细胞，或树突细胞），并且用 包含了与GM-CSF化学结合的前列腺酸性磯酸酶（PAP;已知在95%的前列腺癌中显现）的 一个片段的融合蛋白进行培养。然后将产生的活化细胞给再给患者施用。活化的树突细胞 在患者中具有作为其主要功能的活化细胞毒CD8+细胞的功能，该活化的细胞毒CD8+细胞 随后祀向并杀伤表达PAP抗体的前列腺癌细胞。由于树突细胞和特异性CD8+细胞毒T细 胞之间的组织相容性的要求，因此只能使用患者自身的树突细胞。用Provcngc?进行治疗 的建议疗程为，W约2周时间为间隔，施个完整剂量。该治疗的最大缺点是其花费高。 非格司亭（G-CS巧被批准用于患有化疗或放疗引起的骨髓损伤的癌症患者中。已 经显示了用非格司亭治疗的患者与那些未接受该药物治疗的患者相比，具有更少的感染、 更少的静脉注射抗生素的需求W及更短的住院时间。非格司亭通常用于乳腺癌的治疗。 GM-CSF和G-CSF均具有相似的生物学谱，而G-CSF是中性粒再生更加有效的刺激物。用于前列腺癌治疗的另一个治疗剂是酬康挫化etoconazo1e)，其是最初作 为抗真菌剂进行开发的合成药物。在临床试验中显示，在激素难治的前列腺癌中， 酬康挫具有50 %的响应率。通过减少其剂量能够减少其显著的副作用（Harris等， J.化〇1.，2002, 168(2) : 542-5)。在第二个临床试验中报道了，在患有晚期前列腺癌的男性 中使用GM-CSF和酬康挫的组合，存在更加缓慢的前列腺癌发展进程W及一些前列腺癌的 生长阻断（Ryan等，J.化〇1.，2007, 178 化）：2372-6)。 用沙立度胺（thalidomide)和GM-CSF的组合对患有转移性雄激素-非依赖型 前列腺癌的患者进行治疗，已经显示出能够引起其PSA水平的显著降低值reicer等， J.Urol., 2005, 23(2) :82-86)。美国前列腺疾病研究所（AmericanInstituteofPros1:atic Disease)的C.Myers博:t已经使用酬康挫、GM-CSF、经皮给药雌二酬（transdermal estradiol)W及氨化可体松化y化ocortisone)进行了大规模临床试验，该试验具有显著 的治疗结果（ProstateForum,C.E.Myers编著，RivannaHealthPublicationsInc. ,11 ( 9) : 3-11 (2010)，12(1) : 3-6 (2011)and12(2) : 1-3 (2011))。对于任意组合的药物和免疫治 疗组合物，非常重要的是该组合物包含了祀向于其他身体组本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种为患者确定候选抗癌疗法的功效的方法，其中所述候选抗癌疗法包括能够刺激或增强癌症特异性抗原在癌细胞表面呈递的免疫细胞激活剂和抗原展示增强剂，所述方法包括以下步骤：(a)用至少一种免疫细胞激活剂培养从患者获取的免疫细胞，以提供活化的免疫细胞；(b)用至少一种抗原展示增强剂培养来自构建的癌细胞系的癌细胞，从而提供处理过的癌细胞；(c)将所述活化的免疫细胞与所述处理过的癌细胞接触；以及(d)确定所述活化的免疫细胞杀伤所述处理过的癌细胞的能力，其中，所述活化的免疫细胞杀伤所述处理过的癌细胞的能力，其表明候选抗癌疗法的功效。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：詹姆斯·道格拉斯·沃特森，理查德·卢埃林·西德尼·福斯特，
申请(专利权)人：卡尔德拉健康有限责任公司，
类型：发明
国别省市：新西兰;NZ
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