本发明专利技术涉及一种稳定同位素标记灭蝇胺及其衍生物的合成方法，采用2，4-二R基-1，3，5-三嗪-13Cj，15Nm与烷氧基-环丙烷半缩酮-13Cp，Dn进行胺化-还原反应，制备得到稳定同位素标记灭蝇胺及其衍生物2，4-二R基-6-环丙基-1，3，5-三嗪-13Ci+p，15Nm，Dn。与现有技术相比，本发明专利技术技术，可以合成多种不同标记的产品，反应条件温和，原料利用率高，产品同位素丰度达99％，化学纯度达99％，可用于食品安全的检测和灭蝇胺药理的研究。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种同位素标记物的合成方法，尤其是涉及一种稳定同位素标记灭蝇 胺及其衍生物的合成方法。
技术介绍
灭幡胺（化学名称为N-环丙基-1，3, 5_二嘆_2, 4, 6_二胺，又名环丙氛嘆、幡得 净、环丙胺嗪等），白色固体，是防治潜叶蝇的昆虫生长调节剂，对双翅目幼虫有特殊活性， 可以诱使双翅目幼虫和蛹在形态上发生畸变，成虫羽化不全或受抑制，为奶品生产中使用 的杀蝇药。三聚氰胺为典型的虚高蛋白，二者结构类似，容易产生混淆。使用稳定同位素标 记灭蝇胺为检测内标，可以消除这种情况，确定是否添加三聚氰胺还是使用了灭蝇胺，很有 意义。而且，在进行生理、毒理、代谢动力学等方面的研宄时，作为稳定同位素标记的灭蝇胺 及其衍生物有着天然丰度灭蝇胺及其衍生物不可替代的应用。 稳定同位素标记（SIL)灭蝇胺及其衍生物的合成还没有报道，天然丰度灭蝇胺 的合成，主要有两种路线。路线1，三聚氯氰先与环丙胺反应，生成2-环丙氨基-4, 6-二 氯-1，3, 5-三嗪（I)，I与氨水反应制备得到2-环丙氨基-4-氨基-6-氯-1，3, 5-三嗪 (II)，II与氨反应制得灭蝇胺（如下所示）；路线2是三聚氰氯与氨水反应得到2, 4-二氨 基-6-氯-1，3, 5-三嗪（III)，III与环丙胺反应得到灭蝇胺。【主权项】1. ，其特征在于，N-2,4-二R基-1， 3,5-三嗪- 13(：」，151(1，三聚氰胺及其衍生物-13(：」，1\，0彡_]_彡3,0彡111彡6;1? = !1、〇?、 Boc、Fmoc、Alloc、Teoc、Meoc、Etoc、Bz、Rlky-CO、Pht、Tos、Tfa、Bn、Trt、Bmb、PMB ;R' = Rlky)与烷氧基-环丙烷半缩酮_13Cp，Dn(ii，0彡p彡3,0彡n彡4)，按i : ii的摩尔比为 1~2 : 1的投料比，在酸催化剂和还原环境的共同作用下，进行胺化-还原反应，得到稳定 同位素标记灭蝇胺及其衍生物N-2,4-二R基-6-环丙基-1，3,5-三嗪- 13Cj+p，15Nm，Dn(jii， 0 < η < 4,0 < j+p <6,0<m<6，l< j+p+m+n < 16 ;R = Cbz、Boc、Fmoc、Alloc、Teoc、 Meoc、Etoc、Bz、Rlky-CO、Pht、Tos、Tfa、Bn、Trt、Bmb、PMB ;R' = Rlky);0. n < 4,0 < j+p <6,0<m<6，l< j+p+m+n < 16 ;R = H、Cbz、Boc、Fmoc、Alloc、 Teoc、Meoc、Etoc、Bz、Rlky-CO、Pht、Tos、Tfa、Bn、Trt、Bmb、PMB ;R' = Rlky 当R不是氢时，制备得到的稳定同位素标记灭蝇胺衍生物2,4-二R基-6-环丙基-1， 3, 5-三嗪-13Cj+p，15Nm, Dn，脱除该保护基R，生成稳定同位素标记灭蝇胺」3C1+D， 15Nm, Dn。0^n^4,0^；j十丄 k j十p 卞m十n k 丄ο = udz、doc、rmoc、Alloc、 Teoc、Meoc、Etoc、Bz、Rlky-CO、Pht、Tos、Tfa、Bn、Trt、Bmb、PMB ;R' = Rlky。2. 根据权利要求1所述的，其特 征在于，采用酸催化剂促进胺化反应进行，所述的酸催化剂包括质子酸和路易士酸：磷酸、 硫酸、盐酸、杂多酸、磺酸、酸性树脂、甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、丙二酸、丁二酸、苯甲酸等质子 酸，使用三氟化硼、三氯化硼、溴化铝、三氯化铝、钛酸四异丙酯钛酸四丁酯钛酸四乙酯、钛 酸四丙酯、钛酸四甲酯、锆酸四异丙酯、锆酸四丁酯、锆酸四乙酯、锆酸四丙酯、锆酸四甲酯、 正硅酸四丁酯、正硅酸四异丙酯、正硅酸四丙酯、正硅酸四乙酯、正硅酸四甲酯、氯化铟、四 氯化锆、氯化铜、碘化亚铜、溴化亚铜、溴化铁、三氯化铁、四氯化锡、四氯化钛、高氯酸锂、高 氯酸钠或硫酸钛。3. 根据权利要求1所述的，其特征 在于，还原环境包括催化加氢的方式或加入还原剂。4. 根据权利要求3所述的，其特征 在于，催化加氢使用的催化剂包括镍/硅藻土、钴/硅藻土、骨架镍、钯碳、钯黑、铂黑或铂 碳。5. 根据权利要求3所述的，其特征 在于，所述的还原剂选自硼氢化钠、腈基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠、丙二酰氧基硼氢 化钠、N-甲基哌啶-硼氢化锌络合物、N-甲基四氢吡咯-硼氢化锌、三（2-乙基己酰氧基） 硼氢化钠、硼氢化锆-哌嗪化合物、硼烷-吡啶络合物、2-甲基吡啶-N-甲硼烷、奎硼烷、汉 斯酯、苯并噻唑啉或苯硅烷-丁基锡中的一种或多种。6. 根据权利要求2所述的，其特 征在于，还原-胺化反应中，酸催化剂与烷氧基-环丙烷半缩酮- 13Cp, 0"投料的质量比为 0.001 ~50 : 1，优选 0.01 ~10 : 1。7. 根据权利要求3所述的，其特征 在于，还原-胺化反应中，加氢催化剂与烷氧基-环丙烷半缩酮- 13CP，Dn的质量比为0. 001~ 50 : 1，优选0.05~10 : 1;还原剂与烷氧基-环丙烷半缩酮-13Cp, 0"投料的摩尔比为 0· 1 ~100 : 1，优选 0· 5 ~10 : 1。8. 根据权利要求1所述的，其特征 在于，采用氢解、酸解或碱解脱除保护基。9. 根据权利要求8所述的，其特 征在于，使用氢-钮/碳体系、氢-钮黑体系、氢-铂/碳体系、氢-铂黑体系、H 2-骨架镍、 Pd (PPh3) 4-Bu3SnH体系或Ni (CO) 4-DMF-H20体系，进行氢解脱除保护基，合成稳定同位素标 记灭蝇胺- 13(VP，15Nm, Dn;利用酸解脱除保护基采用的脱保护基酸解试剂选自盐酸、氢溴 酸、醋酸、三氟乙酸、三氯乙酸、三溴乙酸、丙酸、丁酸、丙二酸、丁二酸、苯甲酸、磺酸、三溴化 硼或酸性离子交换树脂中的一种或几种；利用碱解脱除保护基采用的脱保护基碱解试剂选 自氨、哌啶、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、甲醇钠、乙醇钠、丙醇钠、异丙 醇钠、丁醇钠、叔丁醇钠、甲醇钾、乙醇钾、丙醇钾、异丙醇钾、叔丁醇钾或叔丁醇钾中的一种 或几种。10. 根据权利要求1所述的，其特 征在于，制备得到稳定同位素标记灭蝇胺及其衍生物2,4-二R基-6-环丙基-1，3, 5-三 嗪-13Cj+p，15Nm, Dn采用D、13C和15N标记，包括以下产物： 氣标记灭幡胺，结构上各位置的碳原子和氮原子为非标记，即j = 0, P = 0, m = 0， 1彡η彡4,只考虑氢原子的情况，为1~4个氘标记，记为灭蝇胺-环丙基-Dn (2彡η彡4):15N标记灭幡胺，结构上各位置的碳原子和氢原子为非标记，即j = 0, ρ = 0, η = 0， 1彡m彡6,只考虑氮原子的情况，为1~6个15N标记，记为灭蝇胺-15Nm(l彡m彡6):13C标记灭蝇胺，结构上各位置的氮原子和氢原子为非标记，即m = 0, η = 0， 1彡j+p彡6。只考虑碳原子的情况，为2~6个13C标记，记为灭蝇胺-13Cj+p (1彡j+p彡6):15N和D标记灭幡胺，结构上各位本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种稳定同位素标记灭蝇胺及其衍生物的合成方法，其特征在于，N‑2，4‑二R基‑1，3，5‑三嗪‑13Cj，15Nm(i，三聚氰胺及其衍生物‑13Cj，15Nm，0≤j≤3，0≤m≤6；R＝H、Cbz、Boc、Fmoc、Alloc、Teoc、Meoc、Etoc、Bz、Rlky‑CO、Pht、Tos、Tfa、Bn、Trt、Bmb、PMB；R'＝Rlky)与烷氧基‑环丙烷半缩酮‑13Cp，Dn(ii，0≤p≤3，0≤n≤4)，按i∶ii的摩尔比为1～2∶1的投料比，在酸催化剂和还原环境的共同作用下，进行胺化‑还原反应，得到稳定同位素标记灭蝇胺及其衍生物N‑2，4‑二R基‑6‑环丙基‑1，3，5‑三嗪‑13Cj+p，15Nm，Dn(jii，0≤n≤4，0≤j+p≤6，0≤m≤6，1≤j+p+m+n≤16；R＝Cbz、Boc、Fmoc、Alloc、Teoc、Meoc、Etoc、Bz、Rlky‑CO、Pht、Tos、Tfa、Bn、Trt、Bmb、PMB；R'＝Rlky)；0≤n≤4，0≤j+p≤6，0≤m≤6，1≤j+p+m+n≤16；R＝H、Cbz、Boc、Fmoc、Alloc、Teoc、Meoc、Etoc、Bz、Rlky‑CO、Pht、Tos、Tfa、Bn、Trt、Bmb、PMB；R'＝Rlky当R不是氢时，制备得到的稳定同位素标记灭蝇胺衍生物2，4‑二R基‑6‑环丙基‑1，3，5‑三嗪‑13Cj+p，15Nm，Dn，脱除该保护基R，生成稳定同位素标记灭蝇胺‑13Cj+p，15Nm，Dn。0≤n≤4，0≤j+p≤6，0≤m≤6，1≤j+p+m+n≤16；R＝Cbz、Boc、Fmoc、Alloc、Teoc、Meoc、Etoc、Bz、Rlky‑CO、Pht、Tos、Tfa、Bn、Trt、Bmb、PMB；R'＝Rlky 。...
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：卢伟京，李冰瑶，陈保华，徐仲杰，管方方，杨超，李美华，钟佳琪，孙雯，潘洁，盛立彦，
申请(专利权)人：上海化工研究院，
类型：发明
国别省市：上海;31
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