一种拆分2-羟基丙酸消旋体的方法技术

本发明专利技术涉及医药中间体技术领域，特别涉及一种拆分2‐羟基丙酸消旋体的方法，该方法包括将2-羟基丙酸消旋体与（S）-1-（4-硝基苯基）乙胺盐酸盐和小分子有机碱在溶剂中进行一锅法反应，然后分离出2-羟基丙酸的非对映体盐。本发明专利技术的拆分方法用单一溶剂进行拆分反应，以可回收的（S）-1-（4-硝基苯基）乙胺盐酸盐作为拆分剂，操作简单，节约成本，利于工业化生产。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及医药中间体
具体地，本专利技术涉及内皮素受体抑制剂中间体，特别涉及2-羟基丙酸消旋体的拆分方法。
技术介绍
2-羟基丙酸是植物生长调节剂及内皮缩血管肽受体抑制剂药物的重要中间体，具有广泛的用途。2-羟基丙酸被制备后主要以消旋体的形式存在，而植物生长调节剂及内皮缩血管肽受体抑制剂药物常常归因于单一构型的对映体。因此，将2-羟基丙酸消旋体拆分为单一对映体，再合成为单一构型的最终产品是较合理的制备方法。(S)-1- (4-氯苯基)乙胺是常用的可以用来拆分2-羟基丙酸消旋体的化合物，例如描述在CN99812927.5中的拆分方法。但(S)-1- (4-氯苯基)乙胺价格昂贵，采用该方法会大大提高产品的成本，难于实施工业化。价格相对低廉的L-脯氨酸甲酯或(S)-1- (4-硝基苯基)乙胺也可以用来拆分2-羟基丙酸消旋体，例如描述在CN95195655.8中的拆分方法。然而，已经发现，L-脯氨酸甲酯分子无荧光，其不便于检测，进行完拆分反应后回收困难，由于使用了甲醇和叔丁基甲基醚的混合溶剂，工业化阶段回收单一溶剂困难，不利于降低工艺成本；而(S)-1-(4-硝基苯基)乙胺是一种不稳定的物质，常温暴露于空气中，颜色就会变深，放置时间久，HPLC检测有杂质产生。
技术实现思路
因此，本专利技术的目的是提供，该方法能够克服上述缺点，易于在工业化生产中实施。本专利技术的上述目的是通过下述拆分方法来实现的，该方法包括将2-羟基丙酸消旋体与(S)-1- (4-硝基苯基)乙胺盐酸盐和小分子有机碱在溶剂中进行一锅法反应，然后分离出2-羟基丙酸的非对映体盐。在上述方法中，所述2-羟基丙酸消旋体、(S)-1- (4-硝基苯基)乙胺盐酸盐和小分子有机碱的摩尔比为1:0.5?0.9:0.75?1.8。在上述方法中，所述2-羟基丙酸消旋体的3位碳原子上具有单取代或多取代基团；优选地，所述2-羟基丙酸消旋体的3位碳原子上具有I至2个芳基和I个烷氧基或烷基；更优选地，所述芳基为苯基；进一步优选地，所述烧氧基为甲氧基或乙氧基；最优选地，所述烷基为甲基。进一步优选地，所述2-羟基丙酸消旋体为2-羟基-3-甲氧基-3，3- 二苯基丙酸、2-轻基-3-乙氧基_3，3- 二苯基丙酸或2_轻基-3-甲基-3，3- 二苯基丙酸的消旋体。在上述方法中，所述小分子有机碱为三乙胺或二异丙基乙胺。 在上述方法中，所述溶剂为无水醇溶剂。优选地，所述无水醇溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇或丙醇，优选为乙醇。在上述方法中，所述拆分方法还包括将待分离的非对映体盐的晶种加入至拆分反应溶液中。优选地，所述晶种在拆分反应溶液冷却至30?50°C时加入。在上述方法中，所述方法还包括:回收(S)-1- (4-硝基苯基)乙胺盐酸盐。优选地，所述(S)-1- (4-硝基苯基)乙胺盐酸盐回收自拆分母液或所述2-羟基丙酸的非对映体盐。进一步优选地，从所述2-羟基丙酸的非对映体盐中回收(S)-1- (4-硝基苯基)乙胺盐酸盐时，还得到所述2-羟基丙酸的非对映体酸。上述回收的方法均是本领域已知的。例如，根据本专利技术拆分方法得到的2-羟基丙酸的非对映体盐均可按照以下操作步骤得到光学纯度和有关物质纯度高于99%的S-构型的2-羟基丙酸的非对映体酸:将本专利技术得到的2-羟基丙酸的非对映体盐加入至适量水中，搅拌下向其中滴入浓盐酸至体系PH=I?2，加乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液加入正己烷，搅拌析晶，过滤，得到S-构型的2-羟基丙酸的非对映体酸。在上述方法中，分离出2-羟基丙酸的非对映体盐的方法在本领域内是已知的，例如可以采用搅拌并以10°c /小时的速率降温至10?30°C，然后对析出的白色固体进行抽滤，将滤饼在40°C下真空烘干，即得到2-羟基丙酸的非对映体盐。在本专利技术中，拆分反应后，析出的结晶为一种对映体盐，拆分母液中可以分离出另一种对映异构体。在本专利技术中，所述拆分母液是指得到所述2-羟基丙酸的非对映体盐后剩余的溶液；所述一锅法反应是指将所有反应的原料、溶剂等同时加入反应器中一起进行反应，不需要分步进行即可得到目标产物的反应。本专利技术人通过大量实验后意外地发现，本专利技术的拆分方法可以实现一锅法反应，即将试剂和2-羟基丙酸消旋体、(S) -1- (4-硝基苯基)乙胺盐酸盐、小分子有机碱同时加入反应器进行拆分反应，而不需要先对(S)-1- (4-硝基苯基)乙胺盐酸盐进行游离，再将游离后得到的(S)-1- (4-硝基苯基)乙胺与2-羟基丙酸消旋体加入到反应器中进行拆分反应，克服了直接以(S)-1- (4-硝基苯基)乙胺作为拆分剂时存在的缺陷。同时，通过采用小分子有机碱，出乎意料地实现了如氢氧化钠、碳酸钾、甲醇钠等无机碱和烷醇盐类物质进行一锅法反应所无法达到的拆分效果，克服了这些无机碱和烷醇盐类物质与有机溶剂如乙酸乙酯、二氯甲烷等在水中游离(S)-1- (4-硝基苯基)乙胺盐酸盐时存在的萃取困难和操作复杂等缺陷。本专利技术并不受2-羟基丙酸消旋体和作为拆分剂的(S)-1- (4-硝基苯基)乙胺盐酸盐来源的限制，这两种物质或其制备方法均是本领域技术人员所熟知的，例如可以采用J.Med.Chem.1999，42，3026?3032中描述的方法来制备2-羟基丙酸消旋体，可以采用购自大连鸿凯公司的工业级(S)-1- (4-硝基苯基)乙胺盐酸盐。与现有技术相比，本专利技术的拆分方法具有但不限于以下优点:1.本专利技术方法用单一溶剂进行拆分反应，生产纯的单一构型2-羟基丙酸，便于溶剂回收，利于降低成本。2.(S)-1- (4-硝基苯基)乙胺盐酸盐相比其游离碱要稳定得多，利于运输和储存。本专利技术直接用(S)-1- (4-硝基苯基)乙胺盐酸盐进行一锅法拆分反应，克服了将先其游离后再进行拆分反应存在的萃取困难、操作复杂和易于被氧化等缺点，操作简便快捷，适合工业化生产的实施。3.(S)-1- (4_硝基苯基)乙胺盐酸盐比(S)-1- (4_氣苯基)乙胺价格便宜,易于采购。4.本专利技术拆分反应结束后，拆分剂(S)-1- (4-硝基苯基)乙胺可以成盐酸盐形式回收，回收的拆分剂质量好，可以多次重复利用，再次拆分的效果依然很好。因此，本专利技术的拆分剂可以无限次重复利用，节省成本，特别适用于大规模工业化生产。【具体实施方式】下面结合【具体实施方式】对本专利技术进行进一步的详细说明，给出的实施例仅为了阐明本专利技术，而不是为了限制本专利技术的范围。实施例1将370克(S) -1- (4-硝基苯基)乙胺盐酸盐加入到8升无水乙醇中，280克三乙胺和I千克2-羟基-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸分别加入至上述溶液中，搅拌加热溶清，搅拌且10°C /小时降温至20?30°C，即析出大量白色固体。抽滤，滤饼40°C真空烘干即得到S-构型的非对映体盐。产率:39.2%(基于消旋体)手性HPLC 彡 99%实施例2将3.3千克(S)-1- (4-硝基苯基)乙胺盐酸盐加入到90升无水乙醇中，3.3千克三乙胺和5千克2-羟基-3-乙氧基-3，3- 二苯基丙酸分别加入至上述溶液中，搅拌加热溶清，继续搅拌，10C /小时降温至20?30°C，即析出大量白色固体。甩滤，滤饼40°C真空烘干即得到S-构型的非对映体盐。产率:39.7%(基于消旋体)手性H本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种拆分2‑羟基丙酸消旋体的方法，该方法包括将2‑羟基丙酸消旋体与（S）‑1‑（4‑硝基苯基）乙胺盐酸盐和小分子有机碱在溶剂中进行一锅法反应，然后分离出2‑羟基丙酸的非对映体盐。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：魏群超，石玉，张海枝，刘鹏，李祎亮，魏会强，徐为人，邹美香，汤立达，
申请(专利权)人：天津药物研究院，
类型：发明
国别省市：天津;12