通过调节热休克蛋白质(HSP)90‑β治疗代谢综合征的方法技术

本发明专利技术提供用HSP90抑制剂，特别是HSP90β抑制剂，治疗代谢综合征的方法。本发明专利技术提供使用HSP90(特别是HSP90p)的表达和活性水平诊断和监测代谢综合征的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】【专利说明】通过调节热休克蛋白质（HSP) 90-β治疗代谢综合征的方 法 优先权信息 本申请要求于2012年5月25日提交的美国临时申请第61/652023号的优先权， 该临时申请的全部内容通过引用的方式结合至本文。 序列表 本申请包含一份以ASCII形式通过EFS-Web提交的序列表，该序列表的全部内容 通过引用的方式结合至本文。所述ASCII拷贝产生于2013年5月14日，命名为SeqLst. txt，大小为22, 186字节。
技术介绍
随着餐后血糖水平的升高，胰岛素被分泌出来并刺激外周组织（骨骼肌和脂肪） 的细胞以主动地从血液中摄取葡萄糖作为能量源。作为失调的胰岛素分泌或作用的结果的 葡萄糖内环境平衡的丧失通常导致代谢疾病，如糖尿病，其可能被肥胖症共激发或进一步 恶化。由于这些情况通常是致命的，需要从血流恢复足够的葡萄糖清除的策略。 尽管糖尿病可能是继发于引起胰脏重度损伤的任何情况（如，胰腺炎、肿瘤、施用 某些药物如皮质类固醇或喷他脒、铁过剩（即，血色沉着症）、获得性或遗传性内分泌病和 手术切除）发生，但最常见形式的糖尿病通常产生自胰岛素信号传导系统的原发性紊乱。 有两种主要类型的糖尿病，即1型糖尿病（也被称为是胰岛素依赖性糖尿病（IDDM))和2 型糖尿病（也被称为是胰岛素非依赖性或非胰岛素依赖性糖尿病（NIDDM))，它们共有长期 并发症，尽管它们有不同的致病机理。 1型糖尿病，其占据了原发性糖尿病全部案例的大约10%，是一种器官特异性自 免疫疾病，特征是胰腺的胰岛素产生β细胞的广泛破坏。随之发生的胰岛素产生的减少不 可避免地导致葡萄糖代谢的失调。虽然施用胰岛素为患有该病症的患者提供了显著益处， 但胰岛素的短血清半衰期是维持正常血糖的主要障碍。一种可选的治疗是胰岛移植，但是 该策略的成功率有限。 2型糖尿病，其影响更大比例的人群，特征是胰岛素分泌的失调和/或外周组织对 胰岛素的反应降低，即胰岛素抵抗。虽然2型糖尿病的发病机理仍然不清楚，但流行病学研 宄表明该一形式的糖尿病产生自多种遗传缺陷或多态性的集合，每一种造成其本身的倾向 性风险并由环境因素（包括超重的体重、饮食、不运动、药物和过量的饮酒）改变。尽管多 种治疗方式可用于治疗2型糖尿病，它们与多种使人衰弱的副作用相关。因此，被诊断为患 有2型糖尿病或具有2型糖尿病风险的患者通常被建议采取更健康的生活方式，包括减轻 体重、改变饮食、锻炼以及适度的酒精摄入。但是，这样的生活方式改变不足以逆转由糖尿 病引起的血管和器官损伤。
技术实现思路
在一个方面，本专利技术提供一种治疗受试者的代谢综合征的方法，包括对受试者施 用HSP90调节剂，从而治疗所述受试者的代谢综合征。 在一种实施方式中，所述HSP90调节剂是HSP90抑制剂。 在一种实施方式中，所述HSP90抑制剂是HSP90 β的抑制剂。 在一种实施方式中，所述HSP90抑制剂是HSP90 β的特异性抑制剂。 在一种实施方式中，所述HSP90抑制剂是HSP90a的抑制剂。 在一种实施方式中，所述代谢综合征包括2型糖尿病。 在一种实施方式中，所述代谢综合征包括1型糖尿病。 在一种实施方式中，所述代谢综合征包括胰岛素抵抗。 在一种实施方式中，所述代谢综合征包括胰岛素不足。 在一种实施方式中，所述代谢综合征包括肥胖症。 在一种实施方式中，所述代谢综合征包括高胰岛素血症。 在一种实施方式中，所述代谢综合征包括葡萄糖耐量降低（IGT)。 在一种实施方式中，患有代谢综合征的受试者表现出以下征兆中的三种或更多 种： a)等于或高于130/85mmHg的血压； b)等于或高于100mg/dL的空腹血糖； c)大的腰围，其中对于男性，大的腰围是40英寸或更大，而对于女性，大的腰围是 指35英寸或更大； d)低HDL胆固醇，其中低LDH胆固醇对于男性是低于40mg/dL，且低于50mg/dL ; 以及 e)等于或高于150mg/dL的甘油三醋。 在一种实施方式中，所述HSP90抑制剂包括核酸抑制剂。在一种实施方式中，所述 核酸抑制剂包括反义核酸分子。在一种实施方式中，所述核酸抑制剂包括双链核酸分子。在 一种实施方式中，所述核酸抑制剂包括选自siRNA、shRNA和dicer底物SiRNA(DsiRNA)的 双链RNA 0 在一种实施方式中，所述HSP90抑制剂包括抗体。 在一种实施方式中，所述HSP90抑制剂包括小分子。在一种实施方式中，所述小分 子选自氯尼达明或其类似物、南蛇藤醇或其类似物、葛杜宁或其类似物以及香豆霉素或其 类似物。 在一种实施方式中，治疗所述代谢综合征包括使受试者的血糖水平正常化。 在一种实施方式中，治疗所述代谢综合征包括使受试者的HblAc水平正常化。 在一种实施方式中，治疗所述代谢综合征包括预防与不良循环相关的至少一种糖 尿病并发症。 在一种实施方式中，治疗所述代谢综合征包括缓解2型糖尿病的至少一种征兆或 症状。 在一种实施方式中，治疗所述代谢综合征包括缓解1型糖尿病的至少一种征兆或 症状。 在一种实施方式中，治疗所述代谢综合征包括缓解胰岛素抵抗的至少一种征兆或 症状。 在一种实施方式中，治疗所述代谢综合征包括缓解胰岛素不足的至少一种征兆或 症状。 在一种实施方式中，治疗所述代谢综合征包括缓解高胰岛素血症的至少一种征兆 或症状。 在一种实施方式中，治疗所述代谢综合征包括缓解葡萄糖耐量降低（IGT)的至少 一种征兆或症状。 在一种实施方式中，治疗所述代谢综合征包括缓解肥胖症的至少一种征兆或症 状。 在一种实施方式中，治疗所述代谢综合征包括缓解以下的至少一种： a)等于或高于130/85mmHg的血压； b)等于或高于100mg/dL的空腹血糖； c)大的腰围，其中对于男性，大的腰围是指40英寸或更大，而对于女性，大的腰围 是指35英寸或更大； d)低HDL胆固醇，其中低LDH胆固醇对于男性是低于40mg/dL，且低于50mg/dL ; 以及 e)等于或高于150mg/dL的甘油三醋。 在一种实施方式中，治疗所述代谢综合征包括缓解等于或高于130/85mmHg的升 高的血压。 在一种实施方式中，治疗所述代谢综合征包括缓解等于或高于lOOmg/dL的提高 的空腹血糖。 在一种实施方式中，治疗所述代谢综合征包括缓解大的腰围，其中，对于男性，大 的腰围是指40英寸或更大，而对于女性，大的腰围是指35英寸或更大。 在一种实施方式中，治疗所述代谢综合征包括通过提高HDL胆固醇而缓解低HDL 胆固醇，其中，低LDH胆固醇对于男性是低于40mg/dL，且低于50mg/dL。 在一种实施方式中，治疗所述代谢综合征包括缓解等于或高于150mg/dL的提高 的甘油三酯。 在一种实施方式中，治疗代谢综合征包括缓解脂肪肝。 在一种实施方式中，治疗代谢综合征包括调节脂肪积贮。 在另一方面，本专利技术提供一种诊断受试者的代谢综合征的方法，包括： a)测定来自所述受试者的样品中HSP90f3的表达或活性水平；以及 b)将来自所述受试者的样品中HSP90f3的表达或活性水平与对照样品比较，其 中，与对照样品相比，所述受试者的样品中提高的HSP90f3表达或活性指示所述受试者的 代谢障碍。 在一种实施方式中，HSP本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种治疗受试者的代谢综合征的方法，包括向所述受试者施用HSP90调节剂，从而治疗所述受试者的代谢综合征。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：N·R·纳莱恩，R·萨兰加拉简，V·K·维施努达斯，E·景，
申请(专利权)人：博格有限责任公司，
类型：发明
国别省市：美国;US