【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】辅酶Q10制剂在治疗和预防大疱性表皮松解症中的用途相关申请本申请要求2017年5月17日提交的美国临时申请No.62/507,773的优先权，其全部内容通过引用整体并入本文。
技术介绍
根据营养不良性大疱性表皮松解症研究协会(DebRA)的研究，每出生50,000个婴儿中就有1个受到大疱性表皮松解症(EB)的影响。在所有种族和族裔群体中以及在世界各地的男性和女性中都可以发现。EB包括一组由遗传确定的皮肤脆弱性疾病，其特征是轻度机械损伤后皮肤和粘膜起泡或撕裂。传统上，基于皮肤分裂和水疱的超微结构水平，有人认为遗传性EB有三大类，即单纯性EB、交界性EB和营养不良性EB(Pearson，R.W.，1988)。2007年，第三届EB诊断和分类国际共识会议在奥地利维也纳举行。根据这次会议的结果，EB现在分为4种主要类型。混合型(Kindler综合征)是第四大类型。单克隆抗体和多克隆抗体的可用性以及分子诊断技术的发展已将EB分为至少30种不同的亚型(FineJD2010)。这些疾病的标志之一是由轻微的机械创伤、摩擦或热引起的水疱或伤口的形成，疾病的严重程度取决于存在的EB类型。EB患者的水疱和/或伤口愈合易延迟、易感染。所有形式的单纯性EB(EBS)都有脆弱的部位，易于破裂并在表皮内形成病变(Hanna,Silverman,Boxall,Krafchik,1983)，通常始于基底角质形成细胞的破坏。EBS通常是显性遗传的，涉及编码角蛋白5、14和网格蛋白的基因疾病。在罕见的EBS形式中，也可能存在凝集素突变和肌肉营养不良的可能性。相...
【技术保护点】
1.一种在有需要的受试者中治疗大疱性表皮松解症(EB)的方法，其包括向所述受试者局部施用包含治疗有效量的辅酶Q10(CoQ10)的药物组合物。/n
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170517 US 62/507,7731.一种在有需要的受试者中治疗大疱性表皮松解症(EB)的方法，其包括向所述受试者局部施用包含治疗有效量的辅酶Q10(CoQ10)的药物组合物。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述大疱性表皮松解症是单纯性大疱性表皮松解症、交界性大疱性表皮松解症、营养不良性大疱性表皮松解症或Kindler综合征。
3.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中施用包含CoQ10的所述药物组合物约一周至约十二周的治疗持续时间。
4.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中在所述治疗持续时间内，将包含CoQ10的所述药物组合物以每周1次至约14次施用于所述受试者。
5.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中在所述治疗持续时间内，将包含CoQ10的所述药物组合物以每周1次至约7次施用于所述受试者。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的方法，其中在所述治疗持续时间内，将包含CoQ10的所述药物组合物以每天约两次施用于所述受试者。
7.根据权利要求1-5中任一项所述的方法，其中在所述治疗持续时间内，将包含CoQ10的所述药物组合物以约每天一次施用于所述受试者。
8.根据权利要求1-5中任一项所述的方法，其中在所述治疗持续时间内，将包含CoQ10的所述药物组合物以约每两天一次施用于所述受试者。
9.根据权利要求1-5中任一项所述的方法，其中在所述治疗持续时间内，将包含CoQ10的所述药物组合物以约每周两次施用于所述受试者。
10.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中包含CoQ10的所述药物组合物被施用至少约两周的治疗持续时间。
11.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中包含CoQ10的所述药物组合物被施用至少约三周的治疗持续时间。
12.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中包含CoQ10的所述药物组合物被施用至少约四周的治疗持续时间。
13.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中包含CoQ10的所述药物组合物被施用至少约五周的治疗持续时间。
14.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中包含CoQ10的所述药物组合物被施用至少约六周的治疗持续时间。
15.根据权利要求1-9中任一项所述的方法，其中将包含CoQ10的所述药物组合物施用于包含至少一个水疱和/或伤口的患处约四周的治疗持续时间，导致所述包含至少一个水疱和/或伤口的患处的尺寸至少减少70％。
16.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中包含CoQ10的所述药物组合物包含约1％至约5％(w/w)的CoQ10。
17.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中包含CoQ10的所述药物组合物包含约3％(w/w)的CoQ10。
18.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中向所述受试者施用包含CoQ10的所述药物组合物向所述受试者提供一种或多种有益效果。
19.根据权利要求18所述的方法，其中，所述一种或多种有益效果选自以下组成的组：
a.减少与EB相关的疼痛；
b.减少与EB相关的炎症；
c.减少与EB相关的水疱和/或伤口的尺寸；
d.减少与EB相关的水疱和/或伤口的数量；
e.增加与EB相关的一种或多个水疱和/或伤口的愈合速率；
f.增加患有EB的受试者的皮肤的结构完整性；
g.减少与EB相关的皮肤感染的数量；
h.增加与EB相关的伤口的伤口闭合；
i.增加与EB相关的伤口的再上皮化；
j.增加与EB相关的伤口的肉芽；
k.减少与EB相关的水疱和/或伤口的表皮间隙距离；
l.减少与EB相关的水疱和/或伤口愈合的时间；
m.减少施用于受试者以治疗受试者的EB的伴随药物的量；
n.减少与EB相关的疤痕形成；
o.增加所述受试者的皮肤中角质形成细胞的产生；和
p.增加所述受试者的皮肤中成纤维细胞的产生。
20.一种在有需要的受试者中治疗大疱性表皮松解症(EB)的方法，其包括向所述受试者局部施用包含治疗有效量的CoQ10的药物组合物，其中在施用有效量的CoQ10约四周的治疗持续时间后，所述受试者的治疗导致一个或多个水疱和/或伤口的尺寸减小至少约70％。
21.根据权利要求20所述的方法，其中包含CoQ10的所述药物组合物含有约1％至约5％(w/w)的CoQ10。
22.根据权利要求20或21所述的方法，其中包含CoQ10的所述药物组合物含有约3％(w/w)的CoQ10。
23.根据权利要求20-22中任一项所述的方法，其中向所述受试者施用所述CoQ10对所述受试者提供有益效果。
24.根据权利要求23所述的方法，其中，所述有益效果是选自以下的组中的一个或多个：
a.减少与EB相关的疼痛；
b.减少与EB相关的炎症；
c.减少与EB相关的水疱和/或伤口的尺寸；
d.减少与EB相关的水疱和/或伤口的数量；
e.增加与EB相关的一种或多个水疱和/或伤口的愈合速率；
f.增加患有EB的受试者的皮肤的结构完整性；
g.减少与EB相关的皮肤感染的数量；
h.增加与EB相关的伤口的伤口闭合；
i.增加与EB相关的伤口的再上皮化；
j.增加与EB相关的伤口的肉芽；
k.减少与EB相关的水疱和/或伤口的表皮间隙距离；
l.减少与EB相关的水疱和/或伤口愈合的时间；
m.减少施用于受试者以治疗受试者的EB的伴随药物的量；
n.减少与EB相关的疤痕形成；
o.增加所述受试者的皮肤中角质形成细胞的产生；和
p.增加所述受试者的皮肤中成纤维细胞的产生。
25.一种在有需要的受试者中治疗与大疱性表皮松解症(EB)有关的伤口的方法，其包括向所述受试者局部施用包含治疗有效量的CoQ10的药物组合物。
26.根据权利要求25所述的方法，其中所述大疱性表皮松解症是单纯性大疱性表皮松解症、交界性大疱性表皮松解症、营养不良性大疱性表皮松解症或Kindler综合征。
27.根据权利要求25或26中任一项所述的方法，其中施用包含CoQ10的所述药物组合物约一周至约十二周的治疗持续时间。
28.根据权利要求24-27中任一项所述的方法，其中在所述治疗持续时间内，将包含CoQ10的所述药物组合物以每周1次至约14次施用于所述受试者。
29.根据权利要求24-28中任一项所述的方法，其中在所述治疗持续时间内，将包含CoQ10的所述药物组合物以每周1次至约7次施用于所述受试者。
30.根据权利要求24-27中任一项所述的方法，其中在所述治疗持续时间内，将包含CoQ10的所述药物组合物以每天约两次施用于所述受试者。
31.根据权利要求24-28中任一项所述的方法，其中在所述治疗持续时间内，将包含CoQ10的所述药物组合物以每天约一次施用于所述受试者。
32.根据权利要求24-28中任一项所述的方法，其中在所述治疗持续时间内，将包含CoQ10的所述药物组合物以约每两天一次施用于所述受试者。
33.根据权利要求24-28中任一项所述的方法，其中在所述治疗持续时间内，将包含CoQ10的所述药物组合物以约每周两次施用于所述受试者。
34.根据权利要求24-33中任一项所述的方法，其中包含CoQ10的所述药物组合物被施用至少约两周的治疗持续时间。
35.根据权利要求24-34中任一项所述的方法，其中包含CoQ10的所述药物组合物被施用至少约三周的治疗持续时间。
36.根据权利要求24-35中任一项所述的方法，其中包含CoQ10的所述药物组合物被施用至少约四周的治疗持续时间。
37.根据权利要求24-36中任一项所述的方法，其中包含CoQ10的所述药物组合物被施用至少约五周的治疗持续时间。
38.根据权利要求24-37中任一项所述的方法，其中包含CoQ10的所述药物组合物被施用至少约六周的治疗持续时间。
39.根据权利要求24-36中任一项所述的方法，其中将包含CoQ10的所述药物组合物施用于包含至少一个水疱和/或伤口的患处约四周的治疗持续时间导致所述包含至少一个水疱和/或伤口的患处的尺寸至少减少70％。
40.根据权利要求24-39中任一项所述的方法，其中包含CoQ10的所述药物组合物含有约1％至约5％(w/w)的CoQ10。
41.根据权利要求40所述的方法，其中包含CoQ10的所述药物组合物含有约3％(w/w)的CoQ10。
42.根据权利要求24-41中任一项所述的方法，其中向所述受试者施用包含CoQ10的所述药物组合物向所述受试者提供一种或多种有益效果。
43.根据权利要求42所述的方法，其中，所述一种或多种有益效果选自以下组成的组：
a.减少与EB相关的疼痛；
b.减少与EB相关的炎症；
c.减少与EB相关的水疱和/或伤口的尺寸；
d.减少与EB相关的水疱和/或伤口的数量；
e.增加与EB相关的一种或多个水疱和/或伤口的愈合速率；
f.增加患有EB的受试者的皮肤的结构完整性；
g.减少与EB相关的皮肤感染的数量；
h.增加与EB相关的伤口的伤口闭合；
i.增加与EB相关的伤口的再上皮化；
j.增加与EB相关的伤口的肉芽；
k.减少与EB相关的水疱和/或伤口的表皮间隙距离；
l.减少与EB相关的水疱和/或伤口愈合的时间；
m.减少施用于受试者以治疗受试者的EB的伴随药物的量；
n.减少与EB相关的疤痕形成；
o.增加所述受试者的皮肤中角质形成细胞的产生；和
p.增加所述受试者的皮肤中成纤维细胞的产生。
44.一种改善患有大疱性表皮松解症的受试者的皮肤的结构完整性的方法，其包括将包含治疗有效量的CoQ10的药物组合物局部施用至所述受试者的皮肤。
45.根据权利要求44所述的方法，其中患有EB的受试者皮肤的结构完整性不良是一种或多种结构和/或功能蛋白的缺陷或不足的结果。
46.根据权利要求45所述的方法，其中所述一种或多种结构和/或功能蛋白选自角蛋白、胶原蛋白、凝集素、膜联蛋白、波形蛋白、纤维蛋白、整联蛋白和层粘连蛋白。
47.根据权利要求46所述的方法，其中所述角蛋白选自由角蛋白5(KRT5)、角蛋白13(KRT13)、角蛋白14(KRT14)和角蛋白17(KRT17)组成的组。
48.根据权利要求46所述的方法，其中所述胶原蛋白选自胶原XVII或VII型胶原。
49.根据权利要求46所述的方法，其中所述层粘连蛋白是层粘连蛋白332。
50.根据权利要求46所述的方法，其中所述整联蛋白是α6β4整联蛋白。
51.根据权利要求45或46所述的方法，其中所述蛋白质选自：转醛缩酶1、NM23蛋白、热休克27kDa蛋白1、角蛋白1、角蛋白14、角蛋白13、蛋白酶体β7、蛋白酶体激活剂亚基3和rhoGDP离解抑制剂α。
52.根据权利要求45或46所述的方法，其中所述蛋白质选自：V-akt鼠胸腺瘤病毒致癌基因同源物1(AKTl)、与BCL2相关的致癌基因4(BAG4)、与BCL2相关的X蛋白(BAX)、BCL2样1(BCL2L1)、BCL2/腺病毒E1B19kDa相互作用蛋白3(BNTP3)、胱天蛋白酶募集结构域家族的成员6(CARD6)、胱天蛋白酶6、凋亡相关半胱氨酸肽酶(CASP6)、胱天蛋白酶7、凋亡相关半胱氨酸肽酶(CASP7)、生长停滞和DNA损伤诱导型、α(GADD45A)、肿瘤蛋白p53(TP53)和肿瘤蛋白p73(TP73)。
53.根据权利要求45-52中任一项所述的方法，其中所述一种或多种结构和/或功能蛋白的缺陷或不足在表皮内。
54.根据权利要求45-52中任一项所述的方法，其中所述一种或多种结构和/或功能蛋白的缺陷或不足是在透明层内。
55.根据权利要求45-52中任一项所述的方法，其中所述一种或多种结构和/或功能蛋白的缺陷或不足是在致密板下带内。
56.根据权利要求45-52中任一项所述的方法，其中所述一种或多种结构和/或功能蛋白的缺陷或不足在表皮、透明层和致密板下带中的多于一个之内。
57.根据权利要求53所述的方法，其中所述EB是单纯性大疱性表皮松解症。
58.根据权利要求54所述的方法，其中所述EB是交界性大疱性表皮松解症。
59.根据权利要求55所述的方法，其中所述EB是营养不良性大疱性表皮松解症。
60.根据权利要求56所述的方法，其中所述EB是Kindler综合征。
61.根据权利要求45-60中任一项所述的方法，其中所述一种或多种结构和/或功能性蛋白质的缺陷或不足是蛋白质活性不足、蛋白质表达不足和蛋白质突变中的一种或多种。
62.根据权利要求44所述的方法，其中，通过对来自受试者的皮肤活检的组织学检查、透射电子显微镜(TEM)或免疫荧光染色来评估皮肤的结构完整性。
63.根据权利要求44-62中任一项所述的方法，其中所述皮肤的结构完整性的改善通过在使用有效量的CoQ10治疗后向患有EB的所述受试者提供一种或多种有益效果来确定。
64.根据权利要求63所述的方法，其中，所述一种或多种有益效果选自以下组成的组：
a.减少与EB相关的疼痛；
b.减少与EB相关的炎症；
c.减少与EB相关的水疱和/或伤口的尺寸；
d.减少与EB相关的水疱和/或伤口的数量；
e.增加与EB相关的一种或多个水疱和/或伤口的愈合速率；
f.增加患有EB的受试者的皮肤的结构完整性；
g.减少与EB相关的皮肤感染的数量；
h.增加与EB相关的伤口的伤口闭合；
i.增加与EB相关的伤口的再上皮化；
j.增加与EB相关的伤口的肉芽；
k.减少与EB相关的水疱和/或伤口的表皮间隙距离；
l.减少与EB相关的水疱和/或伤口愈合的时间；
m.减少施用于受试者以治疗受试者的EB的伴随药物的量；
n.减少与EB相关的疤痕形成；
o.增加所述受试者的皮肤中角质形成细胞的产生；和
p.增加所述受试者的皮肤中成纤维细胞的产生。
65.根据权利要求44-64中任一项所述的方法，其中所述皮肤的结构完整性的改善通过在使用有效量的CoQ10治疗后在患有EB的受试者的皮肤上使用吸引水疱试验来确定。
66.根据权利要求65所述的方法，其中用CoQ10处理的所述受试者的皮肤中水疱形成的时间增加指示所述受试者的皮肤的结构完整性的改善。
67.根据权利要求44-66中任一项所述的方法，其中包含CoQ10的所述药物组合物含有约1％至约5％(w/w)的CoQ10。
68.根据权利要求44-67中任一项所述的方法，其中包含CoQ10的所述药物组合物含有约3％(w/w)的CoQ10。
69.一种在患有EB的受试者中提高皮肤水疱和/或伤口的愈合速率的方法，其包括将包含治疗有效量的辅酶Q10(CoQ10)的药物组合物局部施用...
【专利技术属性】
技术研发人员：N·R·纳莱恩，R·萨兰加拉詹，M·A·凯比施，
申请(专利权)人：博格有限责任公司，
类型：发明
国别省市：美国;US
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