药物组合物在制备治疗急性髓系白血病药物中的应用制造技术

本发明专利技术提供一种药物组合物在制备治疗急性髓性白血病药物中的应用。所述组合物由化合物R162(2‑烯丙基‑1‑羟基‑9,10‑蒽醌)和阿糖胞苷组成，所述阿糖胞苷与化合物R162用量摩尔比为：1:0.8‑1:10。本发明专利技术提供的组合物可提高抑制AML细胞增殖能力。本发明专利技术为寻找急性髓系白血病新的治疗方法提供了理论依据。

【技术实现步骤摘要】
药物组合物在制备治疗急性髓系白血病药物中的应用
本专利技术属于药物化学和细胞生物学领域，涉及药物组合物在制备治疗急性髓系白血病药物中的应用，具体涉及化合物R162与阿糖胞苷组合在制备治疗急性髓系白血病药物中的应用。
技术介绍
肿瘤是危害人类健康的重要疾病之一，根据《Lancet》杂志公布的2016全球疾病负担研究(GlobalBurdenofDiseaseStudy2016，GBD)显示，全球每年因恶性肿瘤死亡人数为8927.4万人。恶性肿瘤成为仅次于心脑血管疾病的第二大死因，从2006年到2016年，肿瘤死亡人数增加了17.8％(参见文献1：Disease,G.B.D.,I.Injury,andC.Prevalence,Global,regional,andnationalincidence,prevalence,andyearslivedwithdisabilityfor328diseasesandinjuriesfor195countries,1990-2016:asystematicanalysisfortheGlobalBurdenofDiseaseStudy2016.Lancet,2017.390(10100):p.1211-1259.)。恶性肿瘤已成为危害人类健康的重要杀手，针对癌症的研究和治疗是现今医学的重要热点内容。白血病是一类造血干细胞恶性克隆性疾病。克隆性白血病细胞因为增殖失控、分化障碍、凋亡受阻等机制在骨髓和其他造血组织中大量增殖累积，并浸润其他非造血组织和器官，同时抑制正常造血功能。临床可见不同程度的贫血、出血、感染发热以及肝、脾、淋巴结肿大和骨骼疼痛(参见文献2：DiNardo,C.D.andJ.E.Cortes,MutationsinAML:prognosticandtherapeuticimplications.HematologyAmSocHematolEducProgram,2016.2016(1):p.348-355.)。根据细胞系列不同，急性白血病分为急性淋巴细胞性白血病(Acutelymphocyticleukemia,ALL)和急性髓系白血病(acutemyeloidleukemia,AML),后者又分为M0-M7几个亚型，其中M3型又称为急性早幼粒白血病(acutepromyelocyticleukemia,APL)；慢性白血病又分为慢性淋巴细胞性白血病(chroniclymphocyticleukemia,CLL)和慢性髓系白血病(chronicmyeloidleukemia,CML)(参见文献3：Short,N.J.,M.E.Rytting,andJ.E.Cortes,Acutemyeloidleukaemia.Lancet,2018.392(10147):p.593-606.)。目前AML的治疗方案，对身体状况良好的年轻患者主要采用阿糖胞苷联合蔥环类药物，如柔红霉素或去甲柔红霉素等组成的3+7方案，中高危患者后续异体造血干细胞移植治疗；60岁以上体能状况不佳患者常采用定期注射小剂量阿糖胞苷作为一线治疗方案(参见文献4：Juliusson,G.,etal.,Ageandacutemyeloidleukemia:realworlddataondecisiontotreatandoutcomesfromtheSwedishAcuteLeukemiaRegistry.Blood,2009.113(18):p.4179-87.)。DNA去甲基化药物Azacitidine和Decitabine分别于2008年和2012年获批用于AML治疗，相比于阿糖胞苷类化疗药物，其有毒副作用小的优势，常作为后者的替代药物(参见文献5：Mozessohn,L.,etal.,Azacitidineinthe'real-world':anevaluationof1101higher-riskmyelodysplasticsyndrome/lowblastcountacutemyeloidleukaemiapatientsinOntario,Canada.BrJHaematol,2018.181(6):p.803-815.；文献6：Wierzbowska,A.,etal.,Decitabineimprovesresponserateandprolongsprogression-freesurvivalinolderpatientswithnewlydiagnosedacutemyeloidleukemiaandwithmonosomalkaryotype:AsubgroupanalysisoftheDACO-016trial.AmJHematol,2018.93(5):p.E125-E127.)。此外，Midostaurin常用于携带有FLT3突变的AML患者(参见文献7：Levis,M.,MidostaurinapprovedforFLT3-mutatedAML.Blood,2017.129(26):p.3403-3406.)。然而由于AML存在复发率高，长期无病生存率低的特点，为有效改善AML患者的预后，开发高效低毒的新型AML治疗药物势在必行。美国专利(申请号：62112937)公布了一种谷氨酸脱氢酶1(GLUD1)的特异性活性抑制剂R162的分子式，R162可以抑制多种实体肿瘤细胞和白血病细胞的增值，但是关于R162联合其他化疗药物的研究还未见有相关报道。阿糖胞苷是最常用的化疗药物，本专利技术将R162与阿糖胞苷组合，观察R162与阿糖胞苷后对AML的作用，为临床治疗白血病提供理论依据。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种药物组合物在制备治疗急性髓性白血病药物中的应用。所述药物组合物由化合物R162和阿糖胞苷组成，所述阿糖胞苷与化合物R162用量摩尔比为：1:0.8-1:10，优选摩尔比为1:1。化合物R162的化学名称为：2-烯丙基-1-羟基-9,10-蒽醌，化学结构式如下：(2-烯丙基-1-羟基-9,10-蒽醌)(R162)将R162组合阿糖胞苷对AML细胞增殖的研究，经AML细胞株和AML患者原代细胞的研究显示：R162能抑制AML细胞株的增殖，而且降低原代AML细胞对阿糖胞苷的IC50。通过体内实验研究表明，R162组合阿糖胞苷能降低小鼠的肿瘤负荷，有效缓解AML小鼠的疾病进展，延长小鼠的生存期。本专利技术研究显示，R162能抑制AML细胞株THP-1，HL-60，NB4，Molm-13的活性，并且这一抑制作用呈剂量依赖性。在AML原代细胞中R162能降低阿糖胞苷对于AML细胞的IC50。与此同时，R162对CD34+造血干细胞没有增殖抑制作用。AML小鼠研究结果显示，与单一的R162或阿糖胞苷组相比，组合物组3周后小鼠白血病负荷显著降低。与单一R162或阿糖胞苷相比，组合物可降低小鼠白血病侵袭症状，包括缩小脾肿大和降低骨髓中原始细胞百分比。生存分析结果表明，组合物组将AML小鼠的存活时间延长至31天，而单用R162或阿糖胞苷的生存本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种药物组合物在制备治疗急性髓性白血病药物中的应用，其特征在于，所述药物组合物由化合物R162和阿糖胞苷组成，所述化合物R162为2-烯丙基-1-羟基-9,10-蒽醌。/n

【技术特征摘要】
1.一种药物组合物在制备治疗急性髓性白血病药物中的应用，其特征在于，所述药物组合物由化合物R162和阿糖胞苷组成，所述化合物R162为2-烯丙基-1-羟基-9,10-蒽醌。


2.根据权利要求1所述的一种药物组合物在制备治疗急性髓性白血病药物中...

【专利技术属性】
技术研发人员：金洁，马志新，王敬瀚，叶文乐，
申请(专利权)人：浙江大学，
类型：发明
国别省市：浙江;33