一种(S)或(R)‑1‑(4‑甲氧基苄基)‑1,2,3,4,5,6,7,8‑八氢异喹啉的制备方法技术

技术编号:11720211 阅读:113 留言:0更新日期:2015-07-10 17:39
本发明专利技术公开了一种(S)或(R)‑1‑(4‑甲氧基苄基)‑1,2,3,4,5,6,7,8‑八氢异喹啉醋酸盐的制备方法,所述方法包括步骤:(1)将含有结构如式Ⅲ所示的化合物的芳烃溶液和醋酸混合,得到溶液1;(2)在溶液1中加入(S)‑1‑(4‑甲氧基苄基)‑1,2,3,4,5,6,7,8‑八氢异喹啉醋酸盐晶种或(R)‑1‑(4‑甲氧基苄基)‑1,2,3,4,5,6,7,8‑八氢异喹啉醋酸盐晶种,得到溶液2;(3)将溶液2冷却至0‑5℃,析晶得到(S)‑1‑(4‑甲氧基苄基)‑1,2,3,4,5,6,7,8‑八氢异喹啉醋酸盐或(R)‑1‑(4‑甲氧基苄基)‑1,2,3,4,5,6,7,8‑八氢异喹啉醋酸盐。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及化学合成,尤其涉及一种⑶或(R)-l_(4-甲氧基苄 基)-1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8-八氢异喹啉的制备方法。
技术介绍
右美沙芬(式II化合物)是广泛使用的口服镇咳药。现有技术将式I中的左旋对 映异构体(S)-1-(4-甲氧基苄基)-1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8-八氢异喹啉转化成右美沙芬,即通过 N-酰化保护、Grewe环化、脱去N-酰化保护基团及N-甲基化等反应合成右美沙芬。现有技 术将式I中的右旋对映异构体(R)-1-(4_甲氧基苄基)-1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8-八氢异喹啉转 化成左美沙芬,左美沙芬是一种具有成瘾性的镇痛药。 (S)或(R)-l-(4-甲氧基苄基)-1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8-八氢异喹啉一般通过 手性拆分剂拆分制备。如Helv.Chim.Acta翌,1376 (1956)以光学活性扁桃酸为手性 拆分剂,拆分得到(S)-l_(4-甲氧基苄基)-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉;德国专 利2, 003, 486以(-)-双-0-异亚丙基-2-酮-L-古洛糖酸为手性拆分剂,对消旋体 1-(4_甲氧基苄基)-1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8-八氢异喹啉进行拆分,得到(S)-l-(4-甲氧基苄 基)-1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8-八氢异喹啉。这些制备方法的不足在于需要使用价格贵的且不易 于回收的光学活性试剂,而且这些光学活性试剂只能拆分得到一种纯度高的对映异构体, 不利于生产过程中的成本控制。 美国专利4, 727, 147描述了一种在水或醇类、酮类等极性溶剂中,通过优先结晶 法,制备(S)或(R)-1-(4-甲氧基苄基)-1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8-八氢异喹啉醋酸盐的方法。虽 然这种方法避免使用光学活性试剂,但其所使用溶剂为可与水互溶的溶剂,在实际生产过 程中,存在缺陷。譬如,在获得外消旋的游离碱的制备过程中,以及拆分产品在后续反应前 的碱化萃取过程中,均需要使用与水不互溶的溶剂进行萃取分离操作,而现有优先结晶法 所用的溶剂均为与水互溶的极性溶剂,前后操作过程溶剂不一致,使溶剂回收繁琐,劳动强 度增大,生产成本增加,不利于工业化生产。 因此,本领域迫切需要提供一种简便、有效、经济、并且有利于工业化生产的拆分 方法制备(S)或(R)-1-(4-甲氧基苄基)-1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8-八氢异喹啉。
技术实现思路
本专利技术旨在提供一种制备(S)或(R)-l-(4-甲氧基苄基)-1,2,3,4,5,6,7,8-八 氢异喹啉的方法。 在本专利技术的第一方面,提供了一种结构如式I所示的化合物的醋酸盐的制备方 法,所述方法包括步骤: (1)将含有结构如式III所示的化合物的芳烃溶液和醋酸混合,得到溶液1 ; (2)在溶液1中加入(S)-l-(4-甲氧基苄基)-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉醋 酸盐晶种或(R)-l-(4-甲氧基苄基)-1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8-八氢异喹啉醋酸盐晶种,得到溶液 2 ; (3)将溶液2冷却至0-5 °C,析晶得到⑶-l-(4-甲氧基苄 基)-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉醋酸盐或〇〇-1-(4-甲氧基苄 基)-1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8-八氢异喹啉醋酸盐;【主权项】1. 一种结构如式I所示的化合物的醋酸盐的制备方法,其特征在于,所述方法包括步 骤: (1) 将含有结构如式III所示的化合物的芳烃溶液和醋酸混合,得到溶液1 ; (2) 在溶液1中加入(S)-1-(4-甲氧基苄基)-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉醋酸盐晶 种或(R)-1-(4-甲氧基苄基)-1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8-八氢异喹啉醋酸盐晶种,得到溶液2 ; (3) 将溶液2冷却至0-5°C,析晶得到(S)-1-(4-甲氧基苄基)-1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8-八 氢异喹啉醋酸盐或(R) -1- (4-甲氧基苄基)-1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8-八氢异喹啉醋酸盐;〇2. 如权利要求1所述的制备方法,其特征在于,步骤(1)中含有结构如式III所示的化合 物的芳烃溶液中的式III化合物和醋酸的摩尔比1 : 0.8-1. 2。3. 如权利要求1所述的制备方法,其特征在于,步骤(1)中所述含有结构如式III所示 的化合物的芳烃溶液是将结构如式IV所述的化合物和水混合,经碱化游离后用芳烃萃取得 到;IV 其中A表示HBr,HCl或HCOOH 〇4. 如权利要求3所述的制备方法,其特征在于,所述芳烃用量应为游离碱重量的1-6 倍,优选1-3倍。5. 如权利要求1所述的制备方法,其特征在于,步骤(2)在零下10至KTC下进行,优 选为0-5 °C下进行。6. 如权利要求1所述的制备方法,其特征在于,步骤(2)中以溶液1中醋酸盐的总量 计,加入的晶种为其〇· 05-5% (w/w),优选为(λ 1-5% (w/w)。7. 如权利要求1所述的制备方法,其特征在于,步骤(3)中的析晶时间为1-12小时。8. 如权利要求1-7任一项所述的制备方法,其特征在于,步骤(1)中所述芳烃选自下述 的一种或一种以上的混合:甲苯、乙苯和二甲苯。9. 如权利要求8所述的制备方法,其特征在于,所述芳烃为甲苯。10. -种结构如式II所述的化合物的制备方法,其特征在于,所述方法包括步骤: (i) 将含有结构如式III所示的化合物的芳烃溶液和醋酸混合,得到溶液1 ; (ii) 在溶液1中加入(S)-1-(4-甲氧基苄基)-1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8-八氢异喹啉醋酸盐 晶种或(R)-1-(4-甲氧基苄基)_1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8-八氢异喹啉醋酸盐晶种,得到溶液2 ; (iii )将溶液2冷却至0-5°C,析晶得到(S) -1- (4-甲氧基苄基)-1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8-八 氢异喹啉醋酸盐或(R) -1- (4-甲氧基苄基)-1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8-八氢异喹啉醋酸盐; (iv)将(S) -1-(4-甲氧基苄基)-1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8-八氢异喹啉醋酸盐经碱化游离,得 到(S) -1- (4-甲氧基苄基)-1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8-八氢异喹啉; 或 将(R)-1-(4-甲氧基苄基)-1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8-八氢异喹啉醋酸盐经碱化游离,得到 (R) -1- (4-甲氧基苄基)-1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8-八氢异喹啉; (V)将(S)-1-(4-甲氧基苄基)-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉通过^酰化保护、 Grewe环化、脱去N-酰化保护基团及N-甲基化等反应合成结构如式II所示的右美沙芬; 或将(R)-l_(4-甲氧基苄基)-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉通过消旋转化为 (S) -1- (4-甲氧基苄基)-1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8-八氢异喹啉,再通过N-酰化保护、Grewe环本文档来自技高网
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【技术保护点】
一种结构如式Ⅰ所示的化合物的醋酸盐的制备方法,其特征在于,所述方法包括步骤:(1)将含有结构如式Ⅲ所示的化合物的芳烃溶液和醋酸混合,得到溶液1;(2)在溶液1中加入(S)‑1‑(4‑甲氧基苄基)‑1,2,3,4,5,6,7,8‑八氢异喹啉醋酸盐晶种或(R)‑1‑(4‑甲氧基苄基)‑1,2,3,4,5,6,7,8‑八氢异喹啉醋酸盐晶种,得到溶液2;(3)将溶液2冷却至0‑5℃,析晶得到(S)‑1‑(4‑甲氧基苄基)‑1,2,3,4,5,6,7,8‑八氢异喹啉醋酸盐或(R)‑1‑(4‑甲氧基苄基)‑1,2,3,4,5,6,7,8‑八氢异喹啉醋酸盐;

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员:王宏博周后元应瑞芬
申请(专利权)人:上海医药工业研究院浙江普洛康裕制药有限公司
类型:发明
国别省市:上海;31

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