本发明专利技术公开了一种苯磺顺阿曲库铵成品精制方法，将苯磺顺阿曲库铵粗品溶于二氯甲烷；将苯磺顺阿曲库铵粗品放入纯化水中，加入苯磺酸，调PH值到1～5，加入苯磺顺阿曲库铵二氯甲烷溶液中，剧烈搅拌，静置分去水层，重复以上步骤1～7次，去除大部分水溶性杂质；在二氯甲烷层加入4A型分子筛，搅拌下充分干燥；滤除分子筛，控温，搅拌下滴入乙酸乙酯；除去乙酸乙酯，用二氯甲烷溶解，搅拌下慢慢滴入重量比为20～100倍的无水乙醚中，滤除乙醚，干燥后得苯磺顺阿曲库铵成。本发明专利技术对苯磺顺阿曲库铵纯化有了改进，使产品质量有所提高，改变原来产品不合格需要柱层析进行纯化，柱层析不仅无法量化生产，而且耗时，操作要求也较高。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术具体涉及。
技术介绍
南京大学的公开论文《顺曲库铵的合成与性质研宄》中有介绍说：阿曲库铵苯磺 酸盐分子中有一个手性碳原子和一个手性氮原子，顺式阿曲库铵是阿曲库铵的10种同分 异构体之一。本文以四氢罂粟碱为起始原料，用N-乙酰基-L-亮氨酸为拆分剂，拆分得到 R-四氢罂粟碱N-乙酰基-L-亮氨酸盐，游离得R-四氢罂粟碱，然后参照制备苯磺酸阿曲库 铵相同的方法，和1，5-亚戊基二丙烯酸酯缩合得缩合物，再成草酸盐，精制，游离后和苯磺 酸甲酯反应得（1R，1'R)阿曲库铵苯磺酸盐，最后经柱层析得苯磺酸顺曲库铵。通过对国内 外研制的骨骼肌松弛剂进行综合评价，研宄开发成功由国产原料开始合成，拆分其手性中 间体，得到光学活性中间体，直至顺曲库铵的新工艺和分析、中控方法。并按照国家《新药评 审办法》进行化学合成和药学性质方面的研宄，系统进行临床前的研宄。新工艺可进行工业 化生产，合成的样品完全符合药品检验的标准。一、综述了肌松剂的历史发展、合成和结构 变化，及肌松剂的性质和市场分析。二、阐明了阿曲库铵和顺曲库铵的药理活性，并对手性 药物的药理活性进行了描述。三、顺曲库铵的合成与性质研宄。 苯磺顺阿曲库铵由于性质不稳定，用柱层析方法较难控制，现利用其结构中含有 氨基和羧基，与氨基酸类似，在等电点有较强稳定特性，用酸水洗去水溶性杂质（杂质E，D， 见表1)，用乙酸乙酯去除部分脂溶性杂质（F，G，Cl，C2见表1)。
技术实现思路
专利技术目的：为了解决现有技术的不足，本专利技术提供了一种苯磺顺阿曲库铵精制方 法。 技术方案：，包括如下步骤： 步骤一：将苯磺顺阿曲库铵粗品溶于二氯甲烷； 步骤二：将苯磺顺阿曲库铵粗品放入纯化水中，加入苯磺酸，调PH值到1?5,加 入苯磺顺阿曲库铵二氯甲烷溶液中，剧烈搅拌4?15分钟，静置分去水层，重复以上步骤 1?7次，可以去除大部分水溶性杂质； 步骤三：在二氯甲烷层加入4A型分子筛，搅拌下充分干燥； 步骤四：滤除分子筛，控温至20?50°C，搅拌下滴入与苯磺顺阿曲库铵重量比为 20?50倍的乙酸乙酯； 步骤五：除去乙酸乙醋，用重量比为5?15倍的二氯甲烷溶解，搅拌下慢慢滴入重 量比为20?100倍的无水乙醚中，滤除乙醚，干燥后得苯磺顺阿曲库铵成品。 作为优化：所述步骤一中，苯磺顺阿曲库铵粗品与二氯甲烷的重量比为1:5?15。 作为优化：所述步骤二中，顺阿曲库按粗品与纯化水的重量比为1:5?15。 作为优化，所述步骤二中，水洗次数为5次。 作为优化，所述步骤四中，顺阿曲库铵粗品与乙酸乙酯的重量比为1:28。 有益效果：本专利技术解决了苯磺顺阿曲库铵不能精制的难题，相比较于柱层析方法， 简单、易操作。 表1苯磺顺阿曲库按部分杂质结构式【主权项】1. ，其特征在于：包括如下步骤： 步骤一：将苯磺顺阿曲库铵粗品溶于二氯甲烷； 步骤二：将苯磺顺阿曲库铵粗品放入纯化水中，加入苯磺酸，调PH值到1?5,加入苯 磺顺阿曲库铵二氯甲烷溶液中，剧烈搅拌4?15分钟，静置分去水层，重复以上步骤1?7 次，可以去除大部分水溶性杂质； 步骤三：在二氯甲烷层加入4A型分子筛，搅拌下充分干燥； 步骤四：滤除分子筛，控温至20?50°C，搅拌下滴入与苯磺顺阿曲库铵重量比为20? 50倍的乙酸乙酯； 步骤五：除去乙酸乙醋，用重量比为5?15倍的二氯甲烷溶解，搅拌下慢慢滴入重量比 为20?100倍的无水乙醚中，滤除乙醚，干燥后得苯磺顺阿曲库铵成品。2. 根据权利要求1所述的苯磺顺阿曲库铵精制方法，其特征在于：所述步骤一中，苯磺 顺阿曲库铵粗品与二氯甲烷的重量比为1:5?15。3. 根据权利要求1所述的苯磺顺阿曲库铵精制方法，其特征在于：所述步骤二中，顺阿 曲库铵粗品与纯化水的重量比为1:5?15。4. 根据权利要求1所述的苯磺顺阿曲库铵精制方法，其特征在于：作为优化，所述步骤 二中，水洗次数为5次。5. 根据权利要求1所述的苯磺顺阿曲库铵精制方法，其特征在于：作为优化，所述步骤 四中，顺阿曲库铵粗品与乙酸乙酯的重量比为1:28。【专利摘要】本专利技术公开了一种苯磺顺阿曲库铵成品精制方法，将苯磺顺阿曲库铵粗品溶于二氯甲烷；将苯磺顺阿曲库铵粗品放入纯化水中，加入苯磺酸，调PH值到1～5，加入苯磺顺阿曲库铵二氯甲烷溶液中，剧烈搅拌，静置分去水层，重复以上步骤1～7次，去除大部分水溶性杂质；在二氯甲烷层加入4A型分子筛，搅拌下充分干燥；滤除分子筛，控温，搅拌下滴入乙酸乙酯；除去乙酸乙酯，用二氯甲烷溶解，搅拌下慢慢滴入重量比为20～100倍的无水乙醚中，滤除乙醚，干燥后得苯磺顺阿曲库铵成。专利技术对苯磺顺阿曲库铵纯化有了改进，使产品质量有所提高，改变原来产品不合格需要柱层析进行纯化，柱层析不仅无法量化生产，而且耗时，操作要求也较高。【IPC分类】C07D217-20【公开号】CN104557703【申请号】CN201510042349【专利技术人】黄乐群, 周忠 【申请人】江苏嘉逸医药有限公司【公开日】2015年4月29日【申请日】2015年1月27日本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种苯磺顺阿曲库铵精制方法，其特征在于：包括如下步骤：步骤一：将苯磺顺阿曲库铵粗品溶于二氯甲烷；步骤二：将苯磺顺阿曲库铵粗品放入纯化水中，加入苯磺酸，调PH值到1～5，加入苯磺顺阿曲库铵二氯甲烷溶液中，剧烈搅拌4～15分钟，静置分去水层，重复以上步骤1～7次，可以去除大部分水溶性杂质；步骤三：在二氯甲烷层加入4A型分子筛，搅拌下充分干燥；步骤四：滤除分子筛，控温至20～50℃，搅拌下滴入与苯磺顺阿曲库铵重量比为20～50倍的乙酸乙酯；步骤五：除去乙酸乙酯，用重量比为5～15倍的二氯甲烷溶解，搅拌下慢慢滴入重量比为20～100倍的无水乙醚中，滤除乙醚，干燥后得苯磺顺阿曲库铵成品。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：黄乐群，周忠，
申请(专利权)人：江苏嘉逸医药有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32
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