维生素B6中间体4-甲基-5-烷基硅氧基噁唑、其制备方法及用于制备维生素B6的方法技术

本发明专利技术涉及一种维生素B6中间体4-甲基-5-烷基硅氧基噁唑、其制备方法及用于制备维生素B6的方法。所述4-甲基-5-烷基硅氧基噁唑具有式I所示的结构。由2-氨基丙酸和甲醛或多聚甲醛在酸性催化剂作用下于溶剂中经N-羟甲基化、内酯化得到4-甲基四氢噁唑-5-酮(Ⅱ)，该酮不经分离，直接在缚酸剂存在下经氯代、硅醚化、消除反应生成4-甲基-5-烷基硅氧基噁唑(Ⅰ)。4-甲基-5-烷基硅氧基噁唑和2-正丙基-1,3-二氧-5-环庚烯经过加成、水解制备维生素B6。本发明专利技术工艺流程短、易于操作、废水少、安全环保，反应选择性好、产品成本低纯度高、更适合于工业化生产。

【技术实现步骤摘要】
维生素B6中间体4-甲基-5-烷基硅氧基噁唑、其制备方法及用于制备维生素B6的方法
本专利技术涉及一种维生素B6中间体4-甲基-5-烷基硅氧基噁唑及其简便制备方法，及用该中间体制备维生素B6的方法，属于维生素B6化学合成

技术介绍
维生素B6(VitaminB6，简称VB6)是人体必需的维生素之一，在动物生长过程中起关键作用，广泛应用于医药、食品、饲料添加剂及化妆品工业等领域。维生素B6在自然界中以吡哆醇、吡哆醛和吡哆胺三种形式存在，并且该三种形式在一定条件下，于体内可相互转化。工业合成的维生素B6一般为吡哆醇盐酸盐，通常采用化学合成法生产维生素B6，研究和生产多集中于“噁唑法”合成工艺的改进，其中4-甲基-5-烷氧基噁唑是该方法合成维生素B6的重要中间体。目前4-甲基-5-烷氧基噁唑的制备主要有两种方法：一、利用2-氨基丙酸酯经甲酰化制备N-甲酰基-2-氨基丙酸酯，经过五氧化二磷或其它脱水剂成环而得。参见J.Am.Chem.Soc.2007,129,4440-4455和EuropeanJournalofMedicinalChemistry62(2013)486-487。但是该方法成环消耗大量五氧化二磷，废水量大，并且收率偏低，成本高，不利于工业化放大。二、由草酸、2-氨基丙酸、乙醇或甲醇和苯或甲苯脱水制备N-烷氧草酰基-2-氨基丙酸酯，再经三氯氧磷-三乙胺-甲苯成环制备2-烷氧羰基-4-甲基-5-烷氧基噁唑，氢氧化钠水解、盐酸酸化制备4-甲基-5-烷氧基噁唑-2-甲酸，再脱羧制备4-甲基-5-烷氧基噁唑。参见中国医药工业杂志2004,35(1),1-3。该方法生产周期较长，操作不便，并且产生大量含磷废水，对环境污染严重。CN102321043A提供一种4-甲基-5-乙氧基-噁唑的制备方法,用三氯氧磷/三乙胺/二甲基甲酰胺作环合脱水剂,N-乙氧草酰丙氨酸乙酯在环合脱水剂的环合反应；将反应物料水解；向有机层中加碱调pH值12～14,蒸馏出乙醇,加酸调pH值2.0～3.0；升温至65℃脱羧,再用碱调pH值8.0～10.0,经氯仿萃取后,有机层用无水硫酸钠干燥,常压蒸馏氯仿,得4-甲基-5-乙氧基-噁唑。该方法虽然不使用有毒性的甲苯,但是仍然产生大量含磷废水。现有VB6的制备方法一般是由4-甲基-5-乙氧基噁唑和2-正丙基-1,3-二氧-5-环庚烯(简称七环)经过加成、水解、脱乙醇来完成。其中脱乙醇要求反应体系酸度相对较高，导致生成吡咯类和双分子脱水副产物，影响产品纯度和收率。CN101402600A公开了一种维生素B6的制备方法，包括Diels-Alder反应、芳构反应、水解反应和精制步骤，其特征是：2-正丙基-4，7-二氢-1，3-二噁庚英与4-甲基-5-烷氧基-噁唑在Diels-Alder反应过程中加入碱性试剂，在芳构反应过程中加入金属离子络合剂。该方法使原料在Diels-Alder反应过程中反应物及产物的破坏程度降低,并且促进了Diels-Alder反应的进行。芳构反应中金属离子络合剂试剂的加入去除了体系中的金属离子,提高了产品质量。其不足之处在于原料4-甲基-5-烷氧基-噁唑价格较高，制备工艺较为繁琐，废水量大，不利于环境保护。所以研发简便环保的维生素B6中间体的制备，对VB6工业绿色环保生产具有非常重要的意义。
技术实现思路
针对现有技术的不足，本专利技术提供一种维生素B6中间体4-甲基-5-烷基硅氧基噁唑及其简便制备方法；本专利技术还提供利用4-甲基-5-烷基硅氧基噁唑制备维生素B6的高选择性环保生产方法。术语说明：“七环”也称正丙基二氧七环，其化学名称为2-正丙基-1,3-二氧-5-环庚烯，或者2-正丙基-4，7-二氢-1，3-二噁庚英，CAS：4469-34-5。本专利技术的技术方案如下：维生素B6中间体4-甲基-5-烷基硅氧基噁唑，具有式I所示的结构：式I中，R1、R2、R3各自独立地为甲基、异丙基或叔丁基。进一步优选：R1＝R2＝R3＝甲基，R1＝R2＝R3＝异丙基，或者R1、R2、R3中至少一个为甲基、其余两个为叔丁基。优选的，所述4-甲基-5-烷基硅氧基噁唑是4-甲基-5-三甲基硅氧基噁唑、4-甲基-5-二甲基叔丁基硅氧基噁唑、4-甲基-5-三异丙基硅氧基噁唑。一种式I所示的维生素B6中间体4-甲基-5-烷基硅氧基噁唑的简便制备方法，以2-氨基丙酸为初始原料，使2-氨基丙酸与甲醛或多聚甲醛在酸性催化剂作用下、于溶剂中经N-羟甲基化、内酯化制得4-甲基四氢噁唑-5-酮(Ⅱ)，不经分离，直接在缚酸剂存在下与氯代试剂和硅醚化试剂经氯代、硅醚化、消除反应(是指消除氯化氢形成碳碳双键)生成4-甲基-5-烷基硅氧基噁唑(Ⅰ)。反应式如下：R1、R2、R3各自独立地为甲基、异丙基或叔丁基。更为详细地，一种式I所示的4-甲基-5-烷基硅氧基噁唑的简便制备方法，包括步骤如下：(1)在溶剂中，将2-氨基丙酸、甲醛或多聚甲醛、酸性催化剂按摩尔比1：(1.1～2.0)：(0.01～0.1)混合，升温至60～150℃，回流脱水反应8～15小时，生成4-甲基四氢噁唑-5-酮(Ⅱ)；所述溶剂为甲苯、二甲苯、环己烷、正己烷、正庚烷、石油醚(沸程：60-120℃)、2-甲基四氢呋喃之一或组合，优选甲苯或甲苯和2-甲基四氢呋喃混合液体；所述酸性催化剂为浓硫酸、苯磺酸、对甲苯磺酸或甲基磺酸，优选对甲苯磺酸；所得反应液为4-甲基四氢噁唑-5-酮(Ⅱ)的甲苯溶液，不需要分离，直接进行下一步骤：(2)将步骤(1)制得的4-甲基四氢噁唑-5-酮(Ⅱ)甲苯溶液直接加入缚酸剂、氯代试剂和硅醚化试剂，0～90℃反应4～12小时，降温、过滤除去盐；蒸馏或精馏得到4-甲基-5-烷基硅氧基噁唑。所述的缚酸剂为碳酸钠、碳酸钾、吡啶、三乙胺或三正丁胺，缚酸剂与2-氨基丙酸的摩尔比为3.0～4.0：1；所述氯代试剂为硫酰氯、氯气或N-氯代丁二酰亚胺，优选氯气，氯代试剂与2-氨基丙酸的摩尔比为1.0～1.5：1；所述硅醚化试剂为三甲基氯硅烷、叔丁基二甲基氯硅烷或三异丙基氯硅烷；特别优选三甲基氯硅烷。所述硅醚化试剂与2-氨基丙酸的摩尔比为1.0～1.5：1。根据本专利技术优选的，步骤(1)的甲醛为甲醛水溶液，其浓度为37％质量百分比；或为多聚甲醛。本专利技术步骤(1)中所述的反应温度为体系的回流温度，优选为60～140℃，进一步优选80～120℃。步骤(1)中反应使用的溶剂亦为脱水剂，反应在回流条件下，利用溶剂共沸带出水，促使反应进行。本专利技术步骤(2)中，过滤除去的盐和所用缚酸剂相关，当缚酸剂分别为碳酸钠、碳酸钾、吡啶、三乙胺或三正丁胺时，过滤除去的盐分别为氯化钠-碳酸氢钠、氯化钾-碳酸氢钾、吡啶盐酸盐、三乙胺盐酸盐或三正丁胺盐酸盐；蒸馏后得到的4-甲基-5-烷基硅氧基噁唑的主要杂质为残留溶剂，可以不进行精馏直接用于VB6的合成。根据本专利技术优选的，步骤(2)中，所述的精馏是在120～155℃、-0.098～-0.1MPa条件下减压蒸馏，以除去残留溶剂。本专利技术方法制得的4-甲基-5-烷基硅氧基噁唑纯度高，蒸馏除溶剂后大于99.5％(GC)，收率大于85.0％，可以直接用于维生素B6的制备。一种维生素B6的高选择性制备方法，包括以上任一种方法制备4-甲基-本文档来自技高网...

【技术保护点】
维生素B6中间体4‑甲基‑5‑烷基硅氧基噁唑，具有式I所示的结构：式I中，R1、R2、R3各自独立地为甲基、异丙基或叔丁基。

【技术特征摘要】
1.一种4-甲基-5-烷基硅氧基噁唑的制备方法，所述4-甲基-5-烷基硅氧基噁唑具有式I所示的结构：式I中，R1、R2、R3各自独立地为甲基、异丙基或叔丁基；包括步骤如下：（1）在溶剂中，将2-氨基丙酸、甲醛或多聚甲醛、酸性催化剂按摩尔比1：（1.1～2.0）：（0.01～0.1）混合，升温至60～150℃，回流脱水反应8～15小时，生成4-甲基四氢噁唑-5-酮（Ⅱ）；所述溶剂为甲苯、二甲苯、环己烷、正己烷、正庚烷、沸程60-120℃的石油醚、2-甲基四氢呋喃之一或组合；所述酸性催化剂为浓硫酸、苯磺酸、对甲苯磺酸或甲基磺酸；所得反应液不需要分离，直接进行下一步骤：（2）向步骤（1）所得反应液中直接加入缚酸剂、氯代试剂和硅醚化试剂，0～90℃反应4～12小时，降温、过滤除去盐；蒸馏得到4-甲基-5-烷基硅氧基噁唑。2.如权利要求1所述的4-甲基-5-烷基硅氧基噁唑的制备方法，其特征在于，式I中，R1=R2=R3=异丙基，或者R1、R2、R3中至少一个为甲基、其余两个为叔丁基。3.如权利要求1所述的4-甲基-5-烷基硅氧基噁...

【专利技术属性】
技术研发人员：戚聿新，吕强三，鞠立柱，李新发，
申请(专利权)人：新发药业有限公司，
类型：发明
国别省市：山东;37