作为Xa因子抑制剂的杂环化合物及其使用方法和用途技术

本发明专利技术提供一种如式(I)所示的杂环化合物或其立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，用于抑制Xa因子。式(I)中R1为杂芳基，所述杂芳基任选地被卤素取代；X为-O-、-NH-、-S-或-CH2-；和L为-NHC(＝O)-C(＝O)NH-、-NHC(＝O)-或-C(＝O)NH-。本发明专利技术还提供了包含该类化合物的药物组合物和使用本发明专利技术化合物或其药物组合物预防或治疗血栓栓塞性疾病的方法。

【技术实现步骤摘要】
作为Xa因子抑制剂的杂环化合物及其使用方法和用途
本专利技术属于药物
，具体涉及作为Xa因子抑制剂的杂环化合物及其药物组合物，以及所述杂环化合物及其药物组合物在预防或治疗血栓栓塞性疾病中的用途。
技术介绍
血栓栓塞性疾病是一种常见病，常表现为心肌梗死、缺血性脑梗死、静脉血栓栓塞等，其发病率、致残率和死亡率非常高。血栓病是由血栓形成和栓塞引起的。在一定的病理条件下，血液成分在血管内形成血栓。血栓由形成部位脱落，随血液流动过程中会部分或者全部堵塞静脉或者供血动脉，引起血管或者系统缺血，缺氧及坏死等一系列病理过程。血栓形成与心血管疾病密切相关，是威胁中老年人身体健康的重要疾病之一。Xa因子是一种对凝血酶的形成具有重要作用的凝血因子，可以将凝血酶原转化为凝血酶，是一个极具临床价值的抗凝作用靶点。Xa因子位于内、外源性凝血途径的交汇点，主要催化II因子向IIa因子转化。由于凝血过程存在的生物信号放大，一个Xa因子抑制剂可以抑制138个凝血酶原分子的生理效果，从而，通过抑制Xa因子可以有效的抑制凝血酶的产生和血栓的形成。因此需要有效和特异的Xa因子抑制剂来作为潜在的有价值的治疗剂以治疗血栓栓塞疾病。本专利技术设计了一系列新的化合物，并发现这些化合物表现出优异的效果和作用。尤其是本专利技术提供了一种对Xa因子抑制作用更强，活性更好，潜在毒性更小的化合物。
技术实现思路
本专利技术提供的杂环化合物作为Xa因子抑制剂，其对Xa因子具有高度的选择性，除可抑制呈游离状态的Xa因子外还可抑制结合状态的Xa因子。本专利技术化合物具有生物利用度高，治疗疾病谱广，量效关系稳定，抗凝效果可预测，无需监控抗凝活性，与食物和药物相互作用小，临床使用方便等特点。本专利技术还提供制备这类化合物的方法以及含有此类化合物的药物组合物。本专利技术提供的杂环化合物及其药物组合物可以用于制备治疗血栓栓塞性疾病的药物。一方面，本专利技术涉及一种化合物，其为式(I)所示的化合物或式(I)所示化合物的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它的前药，其中：R1为杂芳基，其中所述杂芳基任选地被卤素取代；X为-O-、-NH-、-S-或-CH2-；和L为-NHC(＝O)-C(＝O)NH-、-NHC(＝O)-或-C(＝O)NH-。在一实施方案中，R1为5-6个原子组成的杂芳基，所述5-6个原子组成的杂芳基任选地被卤素取代。在一实施方案中，R1为吡啶基、嘧啶基、噻吩基、吡咯基或呋喃基，所述吡啶基、嘧啶基、噻吩基、吡咯基和呋喃基独立任选地被卤素取代。在一实施方案中，R1为吡啶基、吡咯基或噻吩基，所述吡啶基、吡咯基和噻吩基独立任选地被氯原子取代。在一实施方案中，X为-O-或-CH2-。在一实施方案中，本专利技术所述化合物具有以下之一的结构：或其立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它的前药。另一方面，本专利技术还提供了一种药物组合物，包含本专利技术所述的化合物。在一实施方案中，本专利技术涉及的药物组合物进一步包含药学上可接受的载体、赋形剂、稀释剂、辅剂、媒介物或它们的组合。另一方面，本专利技术还提供了一种使用本专利技术所述化合物或药物组合物在制备用于预防、处理、减轻或治疗血栓栓塞性疾病的药物中的用途。在一实施方案中，本专利技术所述血栓栓塞性疾病为急性冠状动脉综合征、第一心肌梗塞、再发性心肌梗塞、心绞痛、短暂的局部缺血发作、外周阻塞性动脉疾病、静脉血栓形成、深部静脉血栓形成、血栓性静脉炎、动脉栓塞、冠状动脉栓塞形成、再阻塞和血管形成术或主动脉冠状动脉分流术后的再狭窄、脑动脉血栓形成、中风、脑栓塞、肾栓塞或肺栓塞。另一方面，本专利技术包括不同化合物的所有合适的同位素变化。本专利技术化合物的同位素变化被定义为：其中至少一个原子被具有相同原子序数但与通常自然界中找到的原子质量不同，优选最丰富同位素的原子取代。可以引入本专利技术化合物的同位素的例子包括氢，碳，氮，氧，硫，氟和氯，例如分别为：H2，H3，C11，C13，C14，N15，O17，O18，S35，F18和Cl36。本专利技术的某些同位素变化，例如，那些其中引入了放射性同位素的化合物，例如：引入H3或C14,在药物和/或基质组织分布的研究中非常有用。含氚，即：H3，和碳-14，即：C14的同位素由于它们易于制备和可检测性而特别优选。另外，由于更大的新陈代谢稳定性，被同位素，例如：氘，即：H2所取代可以提供一定的治疗优势，例如，在活体内增加的半衰期，减少的药量需求，并因此在某些情况下为优选的。本专利技术化合物的同位素变化基本可以通过传统方法来制备，使用合适试剂的适当同位素变化。另一方面，本专利技术所描述的结构式包括所有的立体异构形式(对映异构，非对映异构，和几何异构(或构象异构))：例如含有不对称中心的R、S构型，双键的(Z)、(E)异构体，和(Z)、(E)的构象异构体。因此，本专利技术的化合物的单个立体化学异构体或其对映异构体，非对映异构体，或几何异构体(或构象异构体)的混合物都属于本专利技术的范围。另一方面，本专利技术的化合物的所有互变异构形式都包含在本专利技术的范围之内。另一方面，本专利技术化合物的氮氧化物也包含在本专利技术的范围之内。可以通过在升温下使用常用氧化剂(例如过氧化氢)，在有例如乙酸的酸存在下，氧化相应的含氮碱性物质，或者通过在适合的溶剂中与过酸反应，例如在二氯甲烷、乙酸乙酯或乙酸甲酯中与过乙酸反应，或在氯仿或二氯甲烷中与3-氯过氧苯甲酸反应，制备本专利技术化合物的氮氧化物。另一方面，本专利技术化合物的盐包括药学上可接受的盐；还包括用于制备或纯化式(I)所示化合物的中间体或式(I)所示化合物分离的对映异构体的盐，但不一定是药学上可接受的盐。如果本专利技术的化合物是碱性的，则想得到的盐可以通过文献上提供的任何合适的方法制备得到，例如，使用无机酸，如盐酸，氢溴酸，硫酸，硝酸和磷酸等等。或者使用有机酸，如乙酸，马来酸，琥珀酸，扁桃酸，富马酸，丙二酸，丙酮酸，草酸，羟乙酸和水杨酸；吡喃糖酸，如葡萄糖醛酸和半乳糖醛酸；α-羟酸，如柠檬酸和酒石酸；氨基酸，如天门冬氨酸和谷氨酸；芳香族酸，如苯甲酸和肉桂酸；磺酸，如对甲苯磺酸，乙磺酸，等等。如果本专利技术的化合物是酸性的，则想得到的盐可以通过合适的方法制备得到，如，使用无机碱或有机碱，如氨(伯氨，仲氨，叔氨)，碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物，等等。合适的盐包括，但并不限于，从氨基酸得到的有机盐，如甘氨酸和精氨酸，氨，如伯氨、仲氨和叔氨，和环状氨，如哌啶，吗啉和哌嗪等，和从钠，钙，钾，镁，锰，铁，铜，锌，铝和锂得到无机盐。定义和一般术语本专利技术所引述的所有文献，它们的全部内容通过引用并入本文，并且如果这些文献所表达的含义与本专利技术不一致时，以本专利技术的表述为准。此外，本专利技术使用的各种术语和短语具有本领域技术人员公知的一般含义，即便如此，本专利技术仍然希望在此对这些术语和短语作更详尽的说明和解释，提及的术语和短语如有与公知含义不一致的，以本专利技术所表述的含义为准。不管所讨论的术语是单独出现还是组合出现，本文中描述的定义都适用。根据本专利技术的目的，化学元素根据元素周期表，CAS版本和化学药品手册，75，thEd，1994来定义。另外，有机化学一般原理见"OrganicChemistry,"Sorrelletal.,Univers本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种化合物，其为式(I)所示的化合物或式(I)所示化合物的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它的前药，其中：R1为杂芳基，其中所述杂芳基任选地被卤素取代；X为‑O‑、‑NH‑、‑S‑或‑CH2‑；和L为‑NHC(＝O)‑C(＝O)NH‑、‑NHC(＝O)‑或‑C(＝O)NH‑。

【技术特征摘要】
1.一种化合物，其为式(I)所示的化合物或式(I)所示化合物药学上可接受的盐，其中：R1为吡啶基或噻吩基，所述吡啶基和噻吩基独立任选地被卤素取代；X为-O-、-NH-、-S-或-CH2-；和L为-NHC(＝O)-C(＝O)NH-、-NHC(＝O)-或-C(＝O)NH-。2.根据权利要求1所述的化合物，其中R1为吡啶基或噻吩基，所述吡啶基和噻吩基独立任选地被氯原子取代。3.根据权利要求1所述的化合物，其中X为-O-或-CH2-。4.根据权利要求1-3任意一项所述的化合物，其中所述化合物具有以下之一的结构：或其药学上可接受的盐。5.一种药物组合物，包含权利要...

【专利技术属性】
技术研发人员：张瑾，周平健，陈志军，阳传文，熊绍辉，黄常伟，左应林，王晓军，张英俊，
申请(专利权)人：广东东阳光药业有限公司，
类型：发明
国别省市：广东;44