比拉斯汀化合物及其制备方法技术

本发明专利技术属于医药技术领域，具体涉及一种比拉斯汀化合物，以及该化合物的制备方法，本发明专利技术所提供的比拉斯汀化合物稳定性好，即使在高湿度条件下吸湿增重也不明显，有关物质不增长；较其它晶态的比拉斯汀溶解度高，理化性能优异。其制备方法为以对甲基苯乙醇为起始原料，经磺酰氯在羟基进行的磺酰化反应制得磺酸酯，再与1-乙氧基乙基-2-哌啶基苯并咪唑缩合，在苄位溴化，经格氏反应在苄位引入羧基后将羧基转化成酯，再以碘甲烷在苄位进行二甲基化，最后进行水解制得比拉斯汀。该路线共七步合成反应，有合成步骤少、反应条件温和，原料易得、反应过程简单、收率高、成本较低、易于工业化、三废污染少的优点。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及医药领域中的药品，尤其是涉及一种。
技术介绍
比拉斯汀为一新型的第二代Hl受体抗组胺剂，用于治疗季节性或常年性的过敏 性鼻炎结膜炎和荨麻瘆。比拉斯汀口服吸收快，作用时间长，具有极好耐受性和非镇定性， 而没有某些其它抗组胺药物的心血管系统的副作用。每天一次应用比拉斯汀20mg，可有效 的缓解鼻塞等鼻腔和眼部症状。 比拉斯汀 英文名称：Bilastine ; 化学名：2-(4-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基）-1Η-苯并咪唑-2-基）哌啶-1-基） 乙基）苯基）-2-甲基丙酸； 分子式：C28H37N3O3; 分子量：463. 61 ; 结构式：【主权项】1.式I所示的比拉斯汀化合物，所述比拉斯汀化合物，其特征在于，以对甲基苯乙醇（II)为起始原料，与磺酰氯制得 对甲基苯乙醇磺酸酯（III);该磺酸酯化合物与1-(2-乙氧基乙基）-2-(4-哌啶基）-1Η-苯 并咪唑（IV)进行缩合反应，制得1-(2-乙氧基乙基）-2-(1-(4-甲基苯基乙基）-4-哌 啶基）-IH-苯并咪挫（V)，化合物V在NBS或溴等溴化剂的作用下，在节位进行溴化 反应，得1-(2-乙氧基乙基）-2-(1-(4-溴甲基苯基乙基）哌啶-4-基）-IH-苯并咪 唑（VI)，该溴化物经格氏反应制得其格氏化合物（VII)，该格氏物（VII)与二氧化碳作 用在苄位引入羧基，得2-(4-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基）-IH-苯并咪唑-2-基）哌 啶-1-基）乙基）苯基）乙酸（VIII)，化合物VIII在氯化亚砜的作用下与醇进行酯化反 应，制得2-(4-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基）-1Η-苯并咪唑-2-基）哌啶-1-基）乙 基）苯基）乙酸酯（IX)，将该乙酸酯（IX)以碘甲烷在乙酸酯的α位进行二甲基化，制 得2-(4-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基）-IH-苯并咪唑-2-基）哌啶-1-基）乙基）苯 基）-2_甲基丙酸酯（X)，将该丙酸酯X水解即制得比拉斯汀（I)，该路线有合成步骤少、反 应条件温和，原料易得、反应过程简单、收率高、成本较低、易于工业化、三废污染少的优点。 其反应包括如下步骤： 1) 在有机溶剂中，以对甲基苯乙醇（II)为起始原料，与磺酰氯制得对甲基苯乙醇磺酸 酯（III);其反应式如下：其中Rl为甲烷磺酰基或对甲苯磺酰基。 2) 在有机溶剂中，对甲基苯乙醇磺酸酯（III)在缚酸剂的存在下与1-(2-乙氧基 乙基）-2-(哌-4-基）-1Η-苯并咪唑（IV)进行缩合反应，制得1-(2-乙氧基乙 基）-2-(1-(4-甲基苯基乙基）哌啶-4-基）-IH-苯并咪唑（V);其反应式如下：3) 在有机溶剂中，I-(2-乙氧基乙基）-2-(I-(4-甲基苯基乙基）哌啶-4-基）-IH-苯 并咪唑（V)，在溴化剂的作用下，在苄位进行溴化反应，得1-(2-乙氧基乙 基）-2-(1-(4-溴甲基苯基乙基）哌啶-4-基）-IH-苯并咪唑（VI)，其反应式如下：其中的溴化剂可以是溴或N-溴代丁二酰亚胺（NBS)。 4) 在有机溶剂中，1-(2-乙氧基乙基）-2-(1-(4-溴甲基苯基乙基）哌 啶-4-基）-IH-苯并咪唑（VI)经格氏反应制得其格氏化合物（VII)，该格氏物（VII) 与二氧化碳作用在苄位引入羧基，得2-(4-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基）-1Η-苯并咪 唑-2-基）哌啶-1-基）乙基）苯基）乙酸（VIII)，其反应式如下：5) 在有机溶剂中，2-(4-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基）-1Η-苯并咪唑-2-基） 哌啶-1-基）乙基）苯基）乙酸（VIII)在作用氯化亚砜和醇的作用下制得 2-(4-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基）-IH-苯并咪唑-2-基）哌啶-1-基）乙基）苯基） 乙酸酯（IX)，其反应式如下：其中R2可以是C1-8直链或支链烷烃、苄基、二苯甲基、对硝基苄基、对甲氧基苄基、 4-吡啶甲基。 6) 在有机溶剂中，2-(4-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基）-1Η-苯并咪唑-2-基）哌 啶-1-基）乙基）苯基）乙酸酯（IX)在碱金属化物的作用下，以碘甲烷进行甲基化，制 得2-(4-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基）-IH-苯并咪唑-2-基）哌啶-1-基）乙基）苯 基）-2-甲基丙酸酯（X)，其反应式如下：其中 M 可以是 Na、NaH、NaNH2、CH30Na、CH3CH20Na 或 t-BuOK。 7) 在有机溶剂中，2-(4-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基）-1Η-苯并咪唑-2-基）哌 啶-1-基）乙基）苯基）-2_甲基丙酸酯⑴以酸或碱水解得比拉斯汀（I)，其反应式如 下.2. 根据权利要求1所述的比拉斯汀化合物的制备方法，其特征在于，所述步骤1)中的 对甲基苯乙醇（II)为起始原料，与磺酰氯制得对甲基苯乙醇磺酸酯（III)。3. 根据权利要求1所述的比拉斯汀的合成方法，其特征在于，所述步骤1)中的磺酰氯 可以是甲烷磺酰氯或对甲苯磺酰氯。4. 根据权利要求1所述的比拉斯汀化合物的制备方法，其特征在于，所述步骤 2)中对甲基苯乙醇磺酸酯（III)在缚酸剂的存在下，与1-(2-乙氧基乙基）-2-(哌 啶-4-基）-IH-苯并咪唑（IV)进行缩合反应，制得1-(2-乙氧基乙基）-2-(1-(4-甲 基苯基乙基）哌啶-4-基）-IH-苯并咪唑（V)。5. 根据权利要求1所述的比拉斯汀化合物的制备方法，其特征在于，所述步骤3)中的 1- (2-乙氧基乙基）-2-(1-(4-甲基苯基乙基）哌啶-4-基）-IH-苯并咪唑（V)，在溴 化剂的作用下，在节位进行溴化反应，得1 _ (2-乙氧基乙基）_2_ (1-(4-溴甲基苯基乙基） 哌啶-4-基）-IH-苯并咪唑（VI)。6. 根据权利要求1所述的比拉斯汀化合物的制备方法，其特征在于，所述步骤3)中的 溴化剂可以是溴或NBS。7. 根据权利要求1所述的比拉斯汀化合物的制备方法，其特征在于，所述步骤4)中 的1-(2-乙氧基乙基）-2-(1-(4-溴甲基苯基乙基）哌啶-4-基）-IH-苯并咪唑（VI) 经格氏反应制得其格氏化合物（VII)，该格氏物（VII)与二氧化碳作用在苄位引入羧基，得 2- (4-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基）-IH-苯并咪唑-2-基）哌啶-1-基）乙基）苯基） 乙酸（VIII)。8. 根据权利要求1所述的比拉斯汀化合物的制备方法，其特征在于，所述步骤5)中的 2-(4-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基）-IH-苯并咪唑-2-基）哌啶-1-基）乙基）苯基） 乙酸（VIII)在作用氯化亚砜和醇的作用下制得2-(4-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基）-IH-苯 并咪唑-2-基）哌啶-1-基）乙基）苯基）乙酸酯（IX)。9. 根据权利要求1所述的比拉斯汀化合物的制备方法，其特征在于，所述步骤6)中 2-(4-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基）-IH-苯并咪唑-2-基）哌啶-1-基）乙基）苯基）乙酸 酯（IX)在碱金属化物的作用下，以碘甲烷进行甲基化，制得2-(4-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙 基）-IH-苯并咪唑-2-基）哌啶-1-基）乙基）苯基）-2-甲基丙酸本文档来自技高网...

【技术保护点】
式Ⅰ所示的比拉斯汀化合物，所述比拉斯汀化合物，其特征在于，以对甲基苯乙醇(II)为起始原料，与磺酰氯制得对甲基苯乙醇磺酸酯(III)；该磺酸酯化合物与1‑(2‑乙氧基乙基)‑2‑(4‑哌啶基)‑1H‑苯并[d]咪唑(IV)进行缩合反应，制得1‑(2‑乙氧基乙基)‑2‑(1‑(4‑甲基苯基乙基)‑4‑哌啶基)‑1H‑苯并[d]咪唑(V)，化合物V在NBS或溴等溴化剂的作用下，在苄位进行溴化反应，得1‑(2‑乙氧基乙基)‑2‑(1‑(4‑溴甲基苯基乙基)哌啶‑4‑基)‑1H‑苯并[d]咪唑(VI)，该溴化物经格氏反应制得其格氏化合物(VII)，该格氏物(VII)与二氧化碳作用在苄位引入羧基，得2‑(4‑(2‑(4‑(1‑(2‑乙氧基乙基)‑1H‑苯并[d]咪唑‑2‑基)哌啶‑1‑基)乙基)苯基)乙酸(VIII)，化合物VIII在氯化亚砜的作用下与醇进行酯化反应，制得2‑(4‑(2‑(4‑(1‑(2‑乙氧基乙基)‑1H‑苯并[d]咪唑‑2‑基)哌啶‑1‑基)乙基)苯基)乙酸酯(IX)，将该乙酸酯(IX)以碘甲烷在乙酸酯的α位进行二甲基化，制得2‑(4‑(2‑(4‑(1‑(2‑乙氧基乙基)‑1H‑苯并[d]咪唑‑2‑基)哌啶‑1‑基)乙基)苯基)‑2‑甲基丙酸酯(X)，将该丙酸酯X水解即制得比拉斯汀(I)，该路线有合成步骤少、反应条件温和，原料易得、反应过程简单、收率高、成本较低、易于工业化、三废污染少的优点。其反应包括如下步骤：1)在有机溶剂中，以对甲基苯乙醇(II)为起始原料，与磺酰氯制得对甲基苯乙醇磺酸酯(III)；其反应式如下：其中R1为甲烷磺酰基或对甲苯磺酰基。2)在有机溶剂中，对甲基苯乙醇磺酸酯(III)在缚酸剂的存在下与1‑(2‑乙氧基乙基)‑2‑(哌‑4‑基)‑1H‑苯并[d]咪唑(IV)进行缩合反应，制得1‑(2‑乙氧基乙基)‑2‑(1‑(4‑甲基苯基乙基)哌啶‑4‑基)‑1H‑苯并[d]咪唑(V)；其反应式如下：3)在有机溶剂中，1‑(2‑乙氧基乙基)‑2‑(1‑(4‑甲基苯基乙基)哌啶‑4‑基)‑1H‑苯并[d]咪唑(V)，在溴化剂的作用下，在苄位进行溴化反应，得1‑(2‑乙氧基乙基)‑2‑(1‑(4‑溴甲基苯基乙基)哌啶‑4‑基)‑1H‑苯并[d]咪唑(VI)，其反应式如下：其中的溴化剂可以是溴或N‑溴代丁二酰亚胺(NBS)。4)在有机溶剂中，1‑(2‑乙氧基乙基)‑2‑(1‑(4‑溴甲基苯基乙基)哌啶‑4‑基)‑1H‑苯并[d]咪唑(VI)经格氏反应制得其格氏化合物(VII)，该格氏物(VII)与二氧化碳作用在苄位引入羧基，得2‑(4‑(2‑(4‑(1‑(2‑乙氧基乙基)‑1H‑苯并[d]咪唑‑2‑基)哌啶‑1‑基)乙基)苯基)乙酸(VIII)，其反应式如下：5)在有机溶剂中，2‑(4‑(2‑(4‑(1‑(2‑乙氧基乙基)‑1H‑苯并[d]咪唑‑2‑基)哌啶‑1‑基)乙基)苯基)乙酸(VIII)在作用氯化亚砜和醇的作用下制得2‑(4‑(2‑(4‑(1‑(2‑乙氧基乙基)‑1H‑苯并[d]咪唑‑2‑基)哌啶‑1‑基)乙基)苯基)乙酸酯(IX)，其反应式如下：其中R2可以是C1‑8直链或支链烷烃、苄基、二苯甲基、对硝基苄基、对甲氧基苄基、4‑吡啶甲基。6)在有机溶剂中，2‑(4‑(2‑(4‑(1‑(2‑乙氧基乙基)‑1H‑苯并[d]咪唑‑2‑基)哌啶‑1‑基)乙基)苯基)乙酸酯(IX)在碱金属化物的作用下，以碘甲烷进行甲基化，制得2‑(4‑(2‑(4‑(1‑(2‑乙氧基乙基)‑1H‑苯并[d]咪唑‑2‑基)哌啶‑1‑基)乙基)苯基)‑2‑甲基丙酸酯(X)，其反应式如下：其中M可以是Na、NaH、NaNH2、CH3ONa、CH3CH2ONa或t‑BuOK。7)在有机溶剂中，2‑(4‑(2‑(4‑(1‑(2‑乙氧基乙基)‑1H‑苯并[d]咪唑‑2‑基)哌啶‑1‑基)乙基)苯 基)‑2‑甲基丙酸酯(X)以酸或碱水解得比拉斯汀(I)，其反应式如下：。...

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：梅开忠，黄欣，
申请(专利权)人：天津梅花生物医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：天津;12