本发明专利技术公开了一种基于聚谷氨酸与四氯四碘荧光素键合物的学抗肿瘤药物及其制备方法和应用。所述抗肿瘤药物的结构式如式(Ⅰ)所示，其中四氯四碘荧光素的键合率为5～30％。本发明专利技术通过对四氯四碘荧光素钠进行改造，获得四氯四碘荧光素衍生物，并将该四氯四碘荧光素衍生物键合到聚谷氨酸中，得到的抗肿瘤药物能在水溶液中自组装成大小为100～200nm的纳米颗粒，该纳米颗粒具有稳定性好、生物相容性好、体内时间循环长、光照下对肿瘤细胞毒性明显增强等优点；制备方法步骤简单，操作方便。
【技术实现步骤摘要】
【专利摘要】本专利技术公开了一种基于聚谷氨酸与四氯四碘荧光素键合物的学抗肿瘤药物及其制备方法和应用。所述抗肿瘤药物的结构式如式(Ⅰ)所示，其中四氯四碘荧光素的键合率为5～30％。本专利技术通过对四氯四碘荧光素钠进行改造，获得四氯四碘荧光素衍生物，并将该四氯四碘荧光素衍生物键合到聚谷氨酸中，得到的抗肿瘤药物能在水溶液中自组装成大小为100～200nm的纳米颗粒，该纳米颗粒具有稳定性好、生物相容性好、体内时间循环长、光照下对肿瘤细胞毒性明显增强等优点；制备方法步骤简单，操作方便。【专利说明】基于聚谷氨酸与四氯四砩荧光素键合物的抗肿瘤药物及其 制备方法和应用
本专利技术属于制药领域，具体涉及一种基于聚谷氨酸与四氯四碘荧光素键合物的抗 肿瘤药物及其制备方法和应用。
技术介绍
恶性肿瘤作为一种严重危害人类的身体健康的疾病，发病率呈现逐年上升的趋 势。根据卫生部肿瘤防治办公室的数据显示，近20年来，中国每4至5个死亡者中就有1 个死于癌症，已成为威胁国民健康的头号杀手。我国每年癌症发病人数约260万人，死亡约 180万人。 目前手术和化学疗法是治疗肿瘤的主要方法。它们都存在对身体伤害大的缺点。 光动力疗法作为一种新的治疗方法，它将特定的光敏剂注入体内，光敏剂在体内会选择性 地滞留于肿瘤组织内，再以光线照射后，光敏剂会吸收特定波长的光能，产生活性氧自由 基，达到选择性消灭癌细胞的作用。 四氯四碘荧光素钠（也称作Rose Bengal，简称RB)作为一种荧光素衍生物，有 着明显区别于荧光素的光化学性质，它将吸收的光能高效地转化为活性氧自由基，是一种 良好的光敏剂。研宄表明在没有光照时，此药物也有作为化疗药物的功效，其作为抗肿瘤 药物已经在皮肤癌、乳腺癌和肝癌上进行临床试验。在临床试验中还发现，在部分黑色素 瘤被注射药物的情况下，未被注射药物的黑色素瘤部位也表现出受抑制的现象（Thompson JF 1Hersey P1Wachter E. Chemoablation of metastatic melanoma using intralesional Rose BengaLMelanoma Res.，2008，18(6):405-41L)，而且，血液中的 T 细胞水平上升。这 种现象表明四氯四碘焚光素钠能激活免疫系统对癌细胞的免疫反应（Toomey P, Kodumudi K, Weber A, et al. Intralesional Injection of Rose Bengal Induces a Systemic Tumor-Specific Immune Response in Murine Models of Melanoma and Breast Cancer. PLoS One, 2013, 8 (7).)。因此，四氯四碘荧光素钠作为抗肿瘤药物有着广阔的应用前景。但 其作为小分子药物有着循环时间短，不能靶向肿瘤的缺点，因此只能在局部损伤部位注射 (皮肤癌）或肿瘤内注射（乳腺癌和肝癌），严重影响了其抗肿瘤效果，限制了其临床范围。 将小分子药物抗肿瘤药物与生物相容性的高分子结合形成纳米尺寸的药物，可以 增加了药物的水溶性、血液循环时间和肿瘤靶向效果，从而可以降低小分子药物的毒副作 用，提尚疗效。 目前还未见针对四氯四碘荧光素钠进行改造获得的药物聚合物报道。
技术实现思路
本专利技术提供了一种基于聚谷氨酸与四氯四碘荧光素键合物的抗肿瘤药物，该抗肿 瘤药物的水溶性好，肿瘤靶向性好，血液循环时间长。 基于聚谷氨酸与四氯四碘荧光素键合物（PGA-RB)的抗肿瘤药物，结构式如式 (I )所示： 【权利要求】1. 基于聚谷氨酸与四氯四碘荧光素键合物的抗肿瘤药物，其特征在于，结构式如式 (I)所示：其中，m+n为10?500之间的整数，四氯四碘荧光素的键合率为5?30%，p为1?10 之间的整数。2. 如权利要求1所述抗肿瘤药物的制备方法，其特征在于，包括： (1) 将四氯四碘荧光素钠与带有胺基的卤代烷烃反应，生成如式（II )所示的四氯四碘 荧光素衍生物：其中，P为1?10之间的整数； (2) 对聚谷氨酸进行羧基活化处理后，加入所述四氯四碘荧光素衍生物，反应生成所述 基于聚谷氨酸与四氯四碘荧光素键合物的抗肿瘤药物。3. 如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤（1)中，将等摩尔的四氯四碘荧光 素钠与带有胺基的卤代烷烃溶于N，N-二甲基甲酰胺中，在75 °C?85 °C下油浴反应5?7h。4. 如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤（2)中，所述羧基活化处理是： 先将聚谷氨酸溶于水中，调节PH至5. 0?6. 5 ;然后加入两倍于聚谷氨酸羟基摩尔量的 1_ (3_二甲氛基丙基）_3_乙基碳二亚胺盐酸盐，活化10?15min。5. 如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤（2)中，聚谷氨酸与四氯四碘荧光 素衍生物的摩尔比为16 :1?6 ;四氯四碘荧光素衍生物加入后，于室温下反应22?26h。6. 由如权利要求1所述基于聚谷氨酸与四氯四碘荧光素键合物的抗肿瘤药物在水中 形成的纳米颗粒。7. 如权利要求6所述的纳米颗粒，其特征在于，粒径大小为100?200nm。8. 如权利要求1所述基于聚谷氨酸与四氯四碘荧光素键合物的抗肿瘤药物在制备抗 乳腺癌药物中的应用。【文档编号】A61K9/14GK104491863SQ201410668777【公开日】2015年4月8日 申请日期:2014年11月20日 优先权日:2014年11月20日 【专利技术者】唐建斌, 王天宇, 刘祥瑞, 申有青 申请人:浙江大学本文档来自技高网...
【技术保护点】
基于聚谷氨酸与四氯四碘荧光素键合物的抗肿瘤药物，其特征在于，结构式如式(Ⅰ)所示：其中，m+n为10～500之间的整数，四氯四碘荧光素的键合率为5～30％，p为1～10之间的整数。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：唐建斌，王天宇，刘祥瑞，申有青，
申请(专利权)人：浙江大学，
类型：发明
国别省市：浙江;33
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