本发明专利技术公开了一种甾体结构化合物—4α,16β-二(4-甲基-1-哌嗪基)-3β,17β-二乙酰氧基-5α-雄甾二甲基碘化物及其制备方法，属于有机化学领域。本发明专利技术以表雄酮为原料，通过16-位溴代、3-位氧化、2-位溴代、N-甲基哌嗪取代、羰基还原、乙酰化和季铵化，制备得到目标产物4α,16β-二(4-甲基-1-哌嗪基)-3β,17β-二乙酰氧基-5α-雄甾二甲基碘化物。本发明专利技术合成步骤少，产率高，实用性强。
【技术实现步骤摘要】
,16β-二(4-甲基-1-哌嗪基)-3β,17β-二乙酰氧基-5α-雄甾二甲基碘化物及其制备方法【专利摘要】本专利技术公开了一种甾体结构化合物—,16β-二(4-甲基-1-哌嗪基)-3β,17β-二乙酰氧基-5α-雄甾二甲基碘化物及其制备方法，属于有机化学领域。本专利技术以表雄酮为原料，通过16-位溴代、3-位氧化、2-位溴代、N-甲基哌嗪取代、羰基还原、乙酰化和季铵化，制备得到目标产物,16β-二(4-甲基-1-哌嗪基)-3β,17β-二乙酰氧基-5α-雄甾二甲基碘化物。本专利技术合成步骤少，产率高，实用性强。【专利说明】4 α , 16 β -二（4-甲基-1-脈嗪基）-3 β , 1 7 β -二乙酰氧 基-5 α -雄留二甲基碘化物及其制备方法
本专利技术涉及一种化合物, 16β-二（4-甲基-1-哌嗪基）_3β, 17β-二乙酰氧 基-5 α -雄留二甲基碘化物及其制备方法，属于有机化学和药物化学
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技术介绍
神经肌肉阻断剂泛指抑制从躯体神经释放的乙酰胆碱对骨骼肌上烟碱样乙酰胆 碱受体的作用，从而阻断神经和肌肉接头处的化学信号传导，以达到神经-肌肉阻断作用、 发挥肌肉松弛效果的活性化合物。在我国，人们在药物层面上通常称其为肌肉松弛药。 胺基留类化合物作为优良的非去极化型神经肌肉阻断剂，已经陆续有多个成功上 市成为临床广泛使用的肌松药，它们按上市时间先后分别是泮库溴铵、维库溴铵、哌库溴 铵、罗库溴铵和瑞库溴铵。目前上市的胺基甾类肌松药都是含2 β，16 β -二胺基甾体结构 的药物，但是甾体Α-环2 β位的拟乙酰胆碱样结构在生理活性上非常特殊，除与D-环共 同构成神经肌肉阻断作用的药效团外（Ν样），该结构还具有毒蕈碱样（Μ样）活性，从而 产生Μ样受体亚型结构相关的抑制效应，主要表现为支气管痉挛、组胺释放及心血管系统 的副作用(Lee, C. Conformation, action, and mechanism of action of neuromuscular blocking muscle relaxants. Pharmacology&Therapeutics, 2003, 98, 143 - 69.)〇 而正 是严重的支气管痉挛导致了新药瑞库溴铵在上市不久后的退市。该事件对本类药物的新 药研发具有深刻的启发意义，A-环的拟乙酰胆碱样结构所产生的不良反应需要给予足够 的关注和思考。因此，A-环特殊的生理活性使得研发新的A-环结构具有十分紧迫的现实 意义。根据肌松药设计的经典理论"十原子原则"，在留体A环新的位点引入胺基结构是 药物发现的重要合成策略（柯贤炳等，药物化学进展￠),134-148，彭司勋主编，化学工业 出版社，2009. 08.)。而在甾体A环新的位点--4位引入胺基结构构建全新的拟ACh单 元，并设计合成4, 16-二胺基留体对神经肌肉阻断剂的新药开发具有重要指导意义。文 献（Ke, Xianbing. et al. Significant Steroids:Effective and General Synthesis of 4 a -and 4 β -mino-5 a -Androstanes, Chemical Communications, 2009, 1037-1039.)报道 了一种通过重排反应在留环4 a -位引入胺基的方法，该基础工作为设计、合成新的神经肌 肉阻断剂提供了可能。本专利技术专利首次公布了一种4 a，16 β -二胺基甾体神经肌肉阻断剂 结构4〇，163-二（4-甲基-1-哌嗪基）-3@，173-二乙酰氧基-5〇-雄甾二甲基碘化物 及其制备方法。
技术实现思路
本专利技术提供一种新型甾类结构，16β-二（4-甲基-1-哌嗪基）-3β，17β-二 乙酰氧基-5 a -雄留二甲基碘化物及其制备方法。 本专利技术提供的技术方案如下： 4〇，16@-二（4-甲基-1-哌嗪基）-3@，17@-二乙酰氧基-5〇-雄留二甲基碘 化物，具有式（I)所示的结构： 【权利要求】1. 一种，16 β-二（4-甲基-1-哌嗪基）-3 β，17 β-二乙酰氧基-5α-雄甾二甲基 碘化物，其特征在于，具有式（I)所示的结构：2. -种制备权利要求1所述的4 α，16 β -二（4-甲基-1-哌嗪基）-3 β，17 β -二乙酰 氧基-5 α -雄留二甲基碘化物的方法，其特征在于，包括以下步骤： (1)将表雄酮和溴化铜一起溶解在反应溶剂中加热回流进行溴代反应，纯化后得到 16 α -溴-3 β -羟基-5 α -雄甾-17-酮； ⑵室温下，步骤⑴制得的16α-溴-3 β-羟基-5α-雄留-17-酮在丙酮中与琼斯 试剂进行氧化反应，纯化后得到16 α -溴-5 α -雄留-3, 17-二酮； ⑶室温下，步骤⑵制得的16 α -溴-5 α -雄留-3, 17-二酮在冰醋酸中与溴素进行 溴代反应，纯化后得到2 α，16 α -二溴-5 α -雄甾-3, 17-二酮； (4) 步骤（3)制得的2 α，16 α -二溴-5 α -雄甾-3, 17-二酮与N-甲基哌嗪一起在碳 酸钾的催化作用下于乙腈中进行加热回流反应，纯化后得到4 α，16 β -二（4-甲基-1-哌 嗪基）-5 α -雄留-3, 17-二酮； (5) 室温下，步骤⑷制得的4 α，16 β -二（4-甲基-1-哌嗪基）-5 α -雄甾-3, 17-二 酮在反应溶剂中与硼氢化钠进行还原反应，纯化后得到4 α，16 β -二（4-甲基-1-哌嗪 基）-5 α-雄甾-3 β，17 β-二醇； (6) 室温下，步骤（5)制得的4 α，16 β -二（4-甲基-1-哌嗪基）_5 α -雄 甾-3 β，17 β -二醇与乙酰化试剂在对二甲氨基吡啶的催化作用下于二氯甲烷中进行酰化 反应，纯化后得到4 α，16 β -二（4-甲基-1-哌嗪基）-3 β，17 β -二乙酰氧基-5 α -雄甾； ⑵室温下，步骤（6)制得的，16β-二（4-甲基-1-哌嗪基）-3β，17β-二乙酰 氧基-5 α-雄留与碘甲烷在对二甲氨基吡啶的催化作用下在二氯甲烷中进行季铵化反应， 即得到，16β-二（4-甲基-1-哌嗪基）_3β，17β-二乙酰氧基-5 α-雄甾二甲基碘化 物。3. 根据权利要求2所述的方法，其特征在于：所述步骤（1)中，表雄酮和溴化铜的摩尔 比为1:2?6,反应溶剂为甲醇或乙醇,加热回流时间为12?24h。4. 根据权利要求2所述的方法，其特征在于：所述步骤（3)中，16α-溴-5α-雄 甾-3, 17-二酮和溴素的摩尔量比为1:1?3,溴代反应的时间为1?5h。5. 根据权利要求2所述的方法，其特征在于：所述步骤（4)中，2 α，16 α -二溴-5 α -雄 甾-3, 17-二酮与N-甲基哌嗪的摩尔比为1:4?50, 2 α，16 α -二溴-5 α -雄甾-3, 17-二 酮与碳酸钾的摩尔比为1:0. 5?3,加热回流时间为6?24h。6. 根据权利要求2所述的方法，其特征在于：所述步骤（5)中，反应溶剂为甲醇与 二氯甲烷的混合液，其体积比为1:1?〇,，本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种4α,16β‑二(4‑甲基‑1‑哌嗪基)‑3β,17β‑二乙酰氧基‑5α‑雄甾二甲基碘化物，其特征在于，具有式(I)所示的结构：
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：柯贤炳，
申请(专利权)人：武汉生物工程学院，
类型：发明
国别省市：湖北;42
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