本发明专利技术公开了一种西地那非的制备方法，涉及化学药物合成技术领域，该方法包括下列步骤：2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)苯甲酸在催化剂作用下与二氯亚砜反应制备中间体I，中间体I在缚酸剂作用下与4-氨基-1-甲基-3-正丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺反应制备中间体II，中间体II在特定碱的存在下，经环化反应得到西地那非粗品，最后经过重结晶得到西地那非纯品。本发明专利技术无需经过减压蒸馏除去过量二氯亚砜，避免了污染，同时减少设备投入，简化工艺，提高效率。
【技术实现步骤摘要】
【专利摘要】本专利技术公开了，涉及化学药物合成
，该方法包括下列步骤：2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基）苯甲酸在催化剂作用下与二氯亚砜反应制备中间体I，中间体I在缚酸剂作用下与4-氨基-1-甲基-3-正丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺反应制备中间体II，中间体II在特定碱的存在下，经环化反应得到西地那非粗品，最后经过重结晶得到西地那非纯品。本专利技术无需经过减压蒸馏除去过量二氯亚砜，避免了污染，同时减少设备投入，简化工艺，提局效率。【专利说明】
： 本专利技术涉及于化学药物合成
，具体涉及。
技术介绍
： 枸橼酸西地那非，英文名：sildenafil citrate,商品名：万艾可，是第一个口服5 型磷酸二酯酶（PDE-5)抑制剂，目前枸橼酸西地那非除了在勃起功能障碍领域的临床应用 以外，还可用于肺循环高压，高原病，妇女不孕症，肺动脉高压等疾病的治疗。 枸橼酸西地那非合成路线众多，其中有重要工业应用价值的是Pfizer的合成路线 (Organic Process Research & Development2005, 9, 88-97,Organic Process Research & Development2000,4, 17-22)，但该路线使用N，N-羰基二咪唑（CDI)为缩合试剂，该试剂价 格昂贵，易变质失活，且无水要求高，并且反应长达70h，不利于工业化生产。申静等（中国 药物化学杂志，1999, 9(3) :220)对该路线进行了优化和改进，但也存在一定缺陷：采用大 量二氯亚砜为氯化试剂，反应后需要减压浓缩除去过量的二氯亚砜，而二氯亚砜加热、遇水 或潮气会分解放出二氧化硫、氯化氢等刺激性的有毒烟气，对工作人员和环境保护均会带 来较大的危害。
技术实现思路
： 本专利技术所要解决的技术问题在于提供一种操作简单、安全性高、生产成本低的西 地那非的制备方法。 本专利技术所要解决的技术问题采用以下的技术方案来实现： -种西地那非的制备方法，该方法包括下列步骤： (1)2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基）苯甲酸在催化剂作用下，与二氯亚 讽反应制备中间体I，反应结束后，溶液待用。 【权利要求】1. ，其特征在于，该方法包括下列步骤： (1) 2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基）苯甲酸在催化剂作用下，与二氯亚砜反 应制备中间体I，反应结束后，溶液待用； (2) 步骤（1)的产物溶液在缚酸剂作用下，与4-氨基-1-甲基-3-正丙基-IH-吡 唑-5-甲酰胺发生酰化反应制备中间体II，反应结束后，反应液水洗，取有机相干燥，过滤， 蒸干溶剂得到固体，所得固体溶解待用； (3) 步骤（2)的产物溶液在特定碱的存在下发生环化反应，反应结束后，减压蒸除部分 溶剂，加水溶解，加稀盐酸调PH至7,搅拌析晶，过滤、干燥，即得西地那非粗品； (4) 西地那非粗品经过重结晶，得到西地那非纯品。2. 根据权利要求1所述的西地那非的制备方法，其特征在于：所述步骤（1)的反应 温度为0_40°C，反应时间为8-20h，反应溶剂选自二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、丙酮、N，N-二 甲基甲酰胺中的一种或几种，催化剂选自吡啶、N，N-二甲基甲酰胺中的一种，2-乙氧 基-5-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基）苯甲酸、二氯亚砜与催化剂的摩尔比为1:1.2:0.04。3. 根据权利要求2所述的西地那非的制备方法，其特征在于：所述步骤（1)的反应温 度优选25-30°C，反应时间优选10_15h，反应溶剂优选二氯甲烷，催化剂优选N，N-二甲基甲 酰胺。4. 根据权利要求1所述的西地那非的制备方法，其特征在于：所述步骤（2)的反应温 度为10-50°C，反应时间为2-24h，反应溶剂选自二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、丙酮、N，N-二甲 基甲酰胺中的一种或几种，缚酸剂选自三乙胺、二异丙基乙胺、N，N-二甲氨基吡啶、N，N-二 甲基苯胺、吡啶、三乙胺、4-吡咯烷基吡啶中的一种，4-氨基-1-甲基-3-正丙基-IH-吡 唑-5-甲酰胺、中间体I与缚酸剂的摩尔比为1:1.05:1-10。5. 根据权利要求4所述的西地那非的制备方法，其特征在于：所述步骤（2)的反应温 度优选25-30°C，反应时间优选10_15h，反应溶剂优选二氯甲烷，缚酸剂优选三乙胺。6. 根据权利要求1所述的西地那非的制备方法，其特征在于：所述步骤（3)的反应温 度为50-170°C，反应时间为2-72h，特定碱选自碱金属、碱土金属与醇类、酚类形成的碱性 化合物中的一种或几种，中间体II与特定碱的摩尔比为1:1-10,反应溶剂选自甲醇、乙醇、 异丙醇、正丁醇中的一种或几种。7. 根据权利要求6所述的西地那非的制备方法，其特征在于：所述步骤（3)的反应温 度优选75-85°C，反应时间优选12-14h，特定碱优选乙醇钠，反应溶剂优选乙醇。8. 根据权利要求1所述的西地那非的制备方法，其特征在于：所述步骤（4)西地那非 粗品重结晶溶剂选自乙醇、甲醇中的一种或几种，西地那非粗品与重结晶溶剂的摩尔比为 1:7。【文档编号】C07D231/40GK104211705SQ201410384199【公开日】2014年12月17日 申请日期:2014年8月6日 优先权日:2014年8月6日 【专利技术者】王宗贵, 王讳齐, 程千流, 赵励 申请人:合肥科大生物技术有限公司本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种西地那非的制备方法，其特征在于，该方法包括下列步骤：(1)2‑乙氧基‑5‑(4‑甲基哌嗪‑1‑基磺酰基)苯甲酸在催化剂作用下，与二氯亚砜反应制备中间体I，反应结束后，溶液待用；(2)步骤(1)的产物溶液在缚酸剂作用下，与4‑氨基‑1‑甲基‑3‑正丙基‑1H‑吡唑‑5‑甲酰胺发生酰化反应制备中间体II，反应结束后，反应液水洗，取有机相干燥，过滤，蒸干溶剂得到固体，所得固体溶解待用；(3)步骤(2)的产物溶液在特定碱的存在下发生环化反应，反应结束后，减压蒸除部分溶剂，加水溶解，加稀盐酸调pH至7，搅拌析晶，过滤、干燥，即得西地那非粗品；(4)西地那非粗品经过重结晶，得到西地那非纯品。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：王宗贵，王祎卉，程千流，赵勋，
申请(专利权)人：合肥科大生物技术有限公司，
类型：发明
国别省市：安徽;34
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