本发明专利技术公开了达比加群酯的一种新的中间体形式，即式V‑A所示的3‑[[[2‑[[[4‑[[乙氧基]亚胺甲基]苯基]氨基]甲基]‑1‑甲基‑1H‑苯并咪唑‑5‑基]羰基](吡啶‑2‑基)氨基]丙酸乙酯的盐，该类盐纯度和稳定性良好，可长期贮存和作为工艺中间体或起始原料使用，而且在制备后续中间体及达比加群酯时，反应操作简便，产品纯度高，有利于工业化应用。
【技术实现步骤摘要】
【专利摘要】本专利技术公开了达比加群酯的一种新的中间体形式，即式V-A所示的3-亚胺甲基]苯基]氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基](吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯的盐，该类盐纯度和稳定性良好，可长期贮存和作为工艺中间体或起始原料使用，而且在制备后续中间体及达比加群酯时，反应操作简便，产品纯度高，有利于工业化应用。【专利说明】
本专利技术涉及药学和有机化学领域，具体涉及抗凝血药达比加群酯的一种新中间体，这种新中间体的制备方法以及其用于制备达比加群酯的应用。
技术介绍
近年来，心脑血管疾病发病率呈上升趋势，已严重危害人类健康，其中，血栓或栓塞导致的相关疾病是当前导致残疾和死亡的首要因素。血栓及其并发症的防治已成为世界医学界面临的重要课题。抗凝血药物可有效改善和预防血栓导致的心脑血管疾病，降低死亡率，因而相关药物的研究开发已成为心血管疾病治疗的热点。 半个多世纪来，抗凝血药物主要由维生素K拮抗剂和肝素类物质组成。其中华法林(Warfarin)是临床上唯一一个口服有效的维生素K拮抗剂和唯一一个获准长期应用的抗凝血药物。华法林尽管有效，但也会带来严重甚至致死性的出血风险；同时，因药动学的个体差异性大，药物相互作用复杂，且易受到饮食的影响，临床上难以正确、简便地确定给药剂量，须频繁进行凝血功能监测，依从性差；另外，其起效较慢、治疗窗较窄。而肝素类物质因需注射给药，故常被限用于住院患者或短期预防静脉血栓栓塞；肝素的临床应用时同样需要进行凝血功能检测，其副作用包括诱发血小板减少及骨质疏松等。因此，临床急需新的、更安全的、用药更简便的口服抗血凝药物。 【权利要求】1.一种式V-A所示的化合物，其中，η的取值在I至3 ;Α选自pKa大于-2的酸。2.权利要求1所述的化合物，其中A包括磷酸，草酸，柠檬酸，甲酸，乙酸，乙醇酸，L-扁桃酸，D-扁桃酸，DL-扁桃酸，L-乳酸，D-乳酸，DL-乳酸，丙酮酸，丙二酸，琥珀酸，富马酸，L-苹果酸，D-苹果酸，DL-苹果酸，L-酒石酸，D-酒石酸，DL-酒石酸，内消旋酒石酸，马来酸，苯甲酸，4-羟基苯甲酸，苯乙酸，烟酸，肉桂酸，水杨酸，2-苯氧基苯甲酸或乙酰水杨酸；优选草酸、苯甲酸、富马酸、磷酸或柠檬酸。3.一种权利要求1所述化合物的制备方法，该方法包括: (1)、将化合物IV或其盐与乙醇混合，在氯化氢的作用下转化为亚胺酸乙酯盐酸盐V-1 ； (2)、用碱将亚胺酸乙酯盐酸盐V-1转化为亚胺酸乙酯V； (3)、将亚胺酸乙酯V和相应的酸A溶于适宜的溶剂中，析出固体，分离析出的固体； (4)、可选的，将分离的固体进行干燥，或进一步纯化后再干燥；4.权利要求3所述的方法，其中步骤(2)中，碱包括碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺的水溶液；步骤(3)中，A选自pKa大于-2的酸。5.权利要求4所述的方法，步骤(3)中，A包括磷酸，草酸，柠檬酸，甲酸，乙酸，乙醇酸，L-扁桃酸，D-扁桃酸，DL-扁桃酸，L-乳酸，D-乳酸，DL-乳酸，丙酮酸，丙二酸，琥?自酸，富马酸，L-苹果酸，D-苹果酸，DL-苹果酸，L-酒石酸，D-酒石酸，DL-酒石酸，内消旋酒石酸，马来酸，苯甲酸，4-羟基苯甲酸，苯乙酸，烟酸，肉桂酸，水杨酸，2-苯氧基苯甲酸或乙酰水杨酸；优选草酸、苯甲酸、富马酸、磷酸或柠檬酸。6.一种权利要求1所述的化合物制备脒化物III或其盐的方法，该方法包括:将亚胺酸乙酯盐V-A与氨试剂反应。7.权利要求6所述的方法，其中氨试剂包括氨水、氨的乙醇液、碳酸铵、氯化铵、乙酸铵。8.一种亚胺酸乙酯盐，选自，一种式V-2所示的亚胺酸乙酯草酸盐，一种式V-3所示的亚胺酸乙酯二草酸盐，一种式V-5所示的亚胺酸乙酯苯甲酸盐，一种式V-6所示的亚胺酸乙酯富马酸盐，一种式V-7所示的亚胺酸乙酯磷酸盐，一种式V-8所示的亚胺酸乙酯柠檬酸盐，9.权利要求8所述的盐，其中，所述式V-2所示的亚胺酸乙酯草酸盐具体为亚胺酸乙酯草酸盐晶型A，使用CuKa源，其粉末X-射线衍射图谱在以下2 Θ位置具有特征衍射峰:7.0°±0.2M5.7°±0.2°、.16.3。±0.2M9.2。±0.2。、22.5。±0.2。、23.8。±0.2。； 所述式V-3所示的亚胺酸乙酯二草酸盐具体为亚胺酸乙酯二草酸盐晶型A，使用CuKa源，其粉末X-射线衍射图谱在以下2 Θ位置具有特征衍射峰:4.7°±0.2。、5.0°±0.2°、.5.8°±0.2°、9.3°±0.2M9.5°±0.2°、25.3°±0.2°。10.权利要求8或9所述亚胺酸乙酯盐的制备方法，该方法包括: (1)、将化合物IV或其盐与乙醇混合，在氯化氢的作用下转化为亚胺酸乙酯盐酸盐V-1 ； (2)、用碱将亚胺酸乙酯盐酸盐V-1转化为亚胺酸乙酯V; (3)、将亚胺酸乙酯V和相应的酸溶于适宜的溶剂中，析出固体，分离析出的固体， 当所述亚胺酸乙酯盐为亚胺酸乙酯草酸盐V-2时，亚胺酸乙酯V与草酸的投料摩尔比为 1:0.8 至 1:1.5， 当所述亚胺酸乙酯盐为亚胺酸乙酯二草酸盐V-3时，亚胺酸乙酯V与草酸的投料摩尔比为 1:1.8 至 1:2.5， 当所述亚胺酸乙酯盐为亚胺酸乙酯苯甲酸盐V-5时，亚胺酸乙酯V与苯甲酸的投料摩尔比为1:1至1:3.5， 当所述亚胺酸乙酯盐为亚胺酸乙酯富马酸盐V-6时，亚胺酸乙酯V与富马酸的投料摩尔比为1:1至1:3.5， 当所述亚胺酸乙酯盐为亚胺酸乙酯磷酸盐V-7时，亚胺酸乙酯V与磷酸的投料摩尔比为 1:1 至 1:3.5， 当所述亚胺酸乙酯盐为亚胺酸乙酯柠檬酸盐V-8时，亚胺酸乙酯V与柠檬酸的投料摩尔比为1:1至1:3.5 ; (4)、可选的，将分离的固体进行干燥，或进一步纯化后再干燥。11.权利要求10所 述的方法，其中， 步骤(2 )中，碱包括碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺的水溶液，优选碳酸钠水溶液，碳酸钾水溶液或三乙胺水溶液； 步骤(3)中，适宜的溶剂包括乙醇，二氯甲烷，丙酮。12.—种权利要求8或9所述亚胺酸乙酯盐制备脒化物III或其盐的方法，该方法包括:将权利要求8或9所述亚胺酸乙酯盐与氨试剂反应。13.权利要求12所述的方法，其中氨试剂包括氨水、氨的乙醇液、碳酸铵、氯化铵、乙酸铵，优选氨水。14.权利要求12所述的方法，在反应体系中加入另一种酸，包括对甲苯磺酸，苯磺酸，甲磺酸，乙磺酸。15.权利要求12所述的方法，进一步包括将所得的脒化物III或其盐与氯甲酸正己酯反应得到达比加群酯I。16.—种式V所示的化合物，17.—种权利要求16所述化合物V的制备方法，该方法包括: (1)、将化合物IV或其盐与乙醇混合，在氯化氢的作用下转化为亚胺酸乙酯盐酸盐V-1 ； (2)、用碱将亚胺酸乙酯盐酸盐V-1转化为亚胺酸乙酯V。【文档编号】C07D401/12GK104177337SQ201410202121【公开日】2014年12月3日 申请日期:2014年5月14日 优先权日:2013年5月28日 【专利技术者】陈洪, 杜全胜, 赵永龙, 李芳群, 徐同利, 曾琴, 向志祥 申请人:西藏海思科药业本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种式V‑A所示的化合物，其中，n的取值在1至3；A选自pKa大于‑2的酸。
【技术特征摘要】
...
【专利技术属性】
技术研发人员：陈洪，杜全胜，赵永龙，李芳群，徐同利，曾琴，向志祥，
申请(专利权)人：西藏海思科药业集团股份有限公司，
类型：发明
国别省市：西藏;54
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