介白素-6抗体及其用途制造技术

本发明专利技术公开了结合至人类介白素-6（IL6）的抗体及其用途。该抗体可以调节IL6的信息传递，从而使用于治疗或预防IL6相关的疾病或失调，特别是炎症性失调、类风湿性关节炎（rheumatoid?arthritis，RA）、血管新生以及癌症。

【技术实现步骤摘要】
介白素-6抗体及其用途相关申请案本专利申请案根据35U.S.C.§119主张于2012年10月22日提出申请的美国临时专利申请案序号第61/716,802号的优先权权益，该申请案的全部内容以引用方式并入本文中。
本专利技术是有关介白素-6的抗体及其用途。
技术介绍
人类介白素-6(IL6)是一种具有184个氨基酸的分泌型糖蛋白(21kDa)，其具有四螺旋束状结构。IL-6是一种经由与两种不同的受体蛋白质(IL6受体(IL6R)和糖蛋白130(gp130))结合而作用于各种细胞类型的多功能细胞介素，该等细胞类型例如B细胞、T细胞、纤维母细胞、肝细胞、破骨细胞、神经细胞、肾小球环间膜细胞、表皮角质细胞以及造血祖细胞。IL6/IL6R/gp130复合体的形成转换了细胞内的信息传递途径，该信息传递途径包括那些由(1)磷脂酰肌醇-3'-激酶(PI3K)、(2)有丝分裂诱致剂活化蛋白激酶(MAK)以及(3)詹纳斯氏酪氨酸激酶(Janustyrosinekinase，JAK)-信息传递者和转录活化剂1和3(STAT1和STAT3)所调节者。IL-6可发挥作为免疫调节剂、细胞生长因子、骨代谢调节剂、细胞分化因子以及对抗一些效应剂细胞的急性期蛋白诱导剂的功能。在肝脏中，IL6诱导各种急性期蛋白，例如血清类淀粉蛋白A(SAA)、C-反应性蛋白(CRP)、铁调节素、纤维蛋白原以及结合球蛋白抗胰凝乳蛋白酶。IL-6对于各种疾病的病理意义已在众多的研究中被指出，该等疾病包括慢性炎症疾病、自体免疫疾病(例如类风湿性关节炎、克罗恩氏症(Crohn’sdisease)、巨大淋巴结增生(Castleman’sdisease)及牛皮癣)、癌症(例如多发性骨髓瘤、白血病、乳癌、胰脏癌、前列腺癌及各种癌症)以及恶病质和冠状动脉心脏疾病。因此，开发新的IL6拮抗剂以用于治疗与IL6信息传递相关的疾病具有极大的利益。
技术实现思路
本专利技术基于鉴定一些示例性的抗IL6抗体，例如1-4-62、Ag1-4-6(也被称为FB704)或HAg1T-3-10，其出乎意料地显示出对人类IL6的高结合亲和力和特异性，以及在抑制IL-6诱导的细胞增生(例如癌细胞的增生)和细胞介素产生(例如炎症性细胞介素产生)、血管新生、癌症引起的恶病质及癌转移上的优越活性。这样的抗体也显著增强了其它化疗试剂例如奥沙利铂(oxaliplatin)、吉西他滨(gemcitabine)及多西他赛(docetaxel)的抗癌效果。因此，本专利技术的一方面是关于结合至人类介白素6(IL-6)的分离抗体，包含：(a)重链变异区(VH)，其包含SEQIDNO:2所示的重链互补决定区1(HCCDR1)、SEQIDNO:4所示的重链互补决定区2(HCCDR2)以及SEQIDNO:6或SEQIDNO:16所示的重链互补决定区3(HCCDR3)；或(b)轻链变异区(VL)，其包含SEQIDNO:9所示的轻链互补决定区1(LCCDR1)、SEQIDNO:11所示的轻链互补决定区2(LCCDR2)以及SEQIDNO:13或SEQIDNO:15所示的轻链互补决定区3(LCCDR3)。在一些具体实施例中，该分离的抗IL6抗体包含(i)包含SEQIDNO:2所示的HCCDR1、SEQIDNO:4所示的HCCDR2及SEQIDNO:6所示的HCCDR3的VH；或(ii)包含SEQIDNO:2所示的HCCDR1、SEQIDNO:4所示的HCCDR2及SEQIDNO:16所示的HCCDR3的VH。在一实例中，该抗体包含包含SEQIDNO:17或SEQIDNO:18所示的氨基酸序列的VH。在其他的具体实施例中，该分离的抗IL6抗体进一步包含(i)包含SEQIDNO:9所示的LCCDR1、SEQIDNO:11所示的LCCDR2及SEQIDNO:13所示的LCCDR3的VL；或(ii)包含SEQIDNO:9所示的LCCDR1、SEQIDNO:11所示的LCCDR2及SEQIDNO:15所示的LCCDR3的VL。在一实例中，该抗体进一步包含包含SEQIDNO:19或SEQIDNO:20所示的氨基酸序列的VL。本文所述的抗IL6抗体的实例包括但不限于：(i)包含VH和VL的抗体，该VH包含SEQIDNO:2所示的HCCDR1、SEQIDNO:4所示的HCCDR2及SEQIDNO:6所示的HCCDR3，该VL包含SEQIDNO:9所示的LCCDR1、SEQIDNO:11所示的LCCDR2及SEQIDNO:13所示的LCCDR3；(ii)包含VH和VL的抗体，该VH包含SEQIDNO:2所示的HCCDR1、SEQIDNO:4所示的HCCDR2及SEQIDNO:16所示的HCCDR3，该VL包含SEQIDNO:9所示的LCCDR1、SEQIDNO:11所示的LCCDR2及SEQIDNO:13所示的LCCDR3；(iii)包含VH和VL的抗体，该VH包含SEQIDNO:2所示的HCCDR1、SEQIDNO:4所示的HCCDR2及SEQIDNO:6所示的HCCDR3，该VL包含SEQIDNO:9所示的LCCDR1、SEQIDNO:11所示的LCCDR2及SEQIDNO:15所示的LCCDR3；(iv)包含VH和VL的抗体，该VH包含SEQIDNO:2所示的HCCDR1、SEQIDNO:4所示的HCCDR2及SEQIDNO:16所示的HCCDR3，该VL包含SEQIDNO:9所示的LCCDR1、SEQIDNO:11所示的LCCDR2及SEQIDNO:15所示的LCCDR3；(v)包含VH和VL的抗体，该VH包含SEQIDNO:17所示的氨基酸序列，该VL包含SEQIDNO:19所示的氨基酸序列；(vi)包含VH和VL的抗体，该VH包含SEQIDNO:17所示的氨基酸序列，该VL包含SEQIDNO:20所示的氨基酸序列；及(vii)包含VH和VL的抗体，该VH包含SEQIDNO:18所示的氨基酸序列，该VL包含SEQIDNO:19所示的氨基酸序列；以及(viii)包含VH和VL的抗体，该VH包含SEQIDNO:18所示的氨基酸序列，该VL包含SEQIDNO:20所示的氨基酸序列。本文中描述的任何抗IL6抗体可以是全长抗体或其抗原结合片段，该抗原结合片段可以是Fab或(Fab’)2。或者，该抗IL6抗体可以是单链抗体、人源化抗体或人类抗体。在另一个方面，本专利技术提供一种包含核苷酸序列的核酸，该核苷酸序列编码抗体重链变异区(VH)、抗体轻链变异区(VL)或两者，其中该VH和该VL如本文所述。在另一个方面，本专利技术提供一种载体(例如表达载体)，该载体包含本文所描述的任何核酸以及含有这种载体的宿主细胞。在又另一个方面，本专利技术提供一种用于生产结合至人类IL-6的抗体的方法，包含：(i)在允许抗体表达的条件下培养申请专利范围第40项所述的宿主细胞，以及视情况(ii)获取抗体。本专利技术的另一个方面是关于组合物(例如医药组合物)，该组合物包含(a)本文所描述的任何抗IL6抗体、本文所描述的任何核酸或本文所描述的任何载体；以及(b)载剂，例如医药上可接受的载剂。在一些具体实施例中，本文所描述的任何组合物还包含另一种抗癌试剂或疾病修饰抗风湿药物(diseasem本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
2012.10.22 US 61/716,8021.一种结合至人类介白素6(IL-6)的分离抗体，包含：(a)重链变异区(VH)，其包含SEQIDNO:2所示的重链互补决定区1(HCCDR1)、SEQIDNO:4所示的重链互补决定区2(HCCDR2)以及SEQIDNO:6或SEQIDNO:16所示的重链互补决定区3(HCCDR3)；和(b)轻链变异区(VL)，其包含SEQIDNO:9所示的轻链互补决定区1(LCCDR1)、SEQIDNO:11所示的轻链互补决定区2(LCCDR2)以及SEQIDNO:13或SEQIDNO:15所示的轻链互补决定区3(LCCDR3)。2.如权利要求1的分离抗体，包含：(i)包含SEQIDNO:2所示的HCCDR1、SEQIDNO:4所示的HCCDR2及SEQIDNO:6所示的HCCDR3的VH；或(ii)包含SEQIDNO:2所示的HCCDR1、SEQIDNO:4所示的HCCDR2及SEQIDNO:16所示的HCCDR3的VH；及/或(i)包含SEQIDNO:9所示的LCCDR1、SEQIDNO:11所示的LCCDR2及SEQIDNO:13所示的LCCDR3的VL；或(ii)包含SEQIDNO:9所示的LCCDR1、SEQIDNO:11所示的LCCDR2及SEQIDNO:15所示的LCCDR3的VL。3.如权利要求2的分离抗体，其中VH包含SEQIDNO:17或SEQIDNO:18所示的氨基酸序列。4.如权利要求2的分离抗体，其中VL包含SEQIDNO:19或SEQIDNO:20所示的氨基酸序列。5.如权利要求1的分离抗体，其是选自由下列所组成的群组：(i)包含VH和VL的抗体，该VH包含SEQIDNO:2所示的HCCDR1、SEQIDNO:4所示的HCCDR2及SEQIDNO:6所示的HCCDR3，该VL包含SEQIDNO:9所示的LCCDR1、SEQIDNO:11所示的LCCDR2及SEQIDNO:13所示的LCCDR3；(ii)包含VH和VL的抗体，该VH包含SEQIDNO:2所示的HCCDR1、SEQIDNO:4所示的HCCDR2及SEQIDNO:16所示的HCCDR3，该VL包含SEQIDNO:9所示的LCCDR1、SEQIDNO:11所示的LCCDR2及SEQIDNO:13所示的LCCDR3；(iii)包含VH和VL的抗体，该VH包含SEQIDNO:2所示的HCCDR1、SEQIDNO:4所示的HCCDR2及SEQIDNO:6所示的HCCDR3，该VL包含SEQIDNO:9所示的LCCDR1、SEQIDNO:11所示的LCCDR2及SEQIDNO:15所示的LCCDR3；(iv)包含VH和VL的抗体，该VH包含SEQIDNO:2所示的HCCDR1、SEQIDNO:4所示的HCCDR2及SEQIDNO:16所示的HCCDR3，该VL包...

【专利技术属性】
技术研发人员：林卫理，李冬阳，吴汉忠，陈旦生，
申请(专利权)人：泉盛生物科技股份有限公司，
类型：发明
国别省市：