一种高纯度头孢替坦酸的精制提纯方法技术

本发明专利技术公开了一种高纯度头孢替坦酸的精制提纯方法，通过七个步骤完成头孢替坦酸的精制提纯。本发明专利技术一种高纯度头孢替坦酸的精制提纯方法，主要采用萃取和结晶的方法，制得头孢替坦酸晶体，通过活性炭脱色方法，解决了以往制得的产品颜色过深的问题，且通过两次萃取和洗涤，通过调节PH值，制得的产品纯度高。

【技术实现步骤摘要】
【专利摘要】本专利技术公开了，通过七个步骤完成头孢替坦酸的精制提纯。本专利技术，主要采用萃取和结晶的方法，制得头孢替坦酸晶体，通过活性炭脱色方法，解决了以往制得的产品颜色过深的问题，且通过两次萃取和洗涤，通过调节PH值，制得的产品纯度高。【专利说明】
本专利技术涉及药物的精制提纯方法，尤其涉及。
技术介绍
在人类与感染性疾病的斗争中，抗生素类药物起到了极其重要的作用。据统计，我国抗生素类药物占整个药品销售14%的市场份额，在所有药物类型中名列首位。中国头孢类抗生素兴起于20世纪80年代初，头孢替坦(Cefotetan)，CAS号为69712-56-7，是一种常用的药物中间体，是由日本山之内制药开发的第二代头孢类抗生素。其极性较小，水溶性差，临床上为方便使用，以其钠盐制成制剂形式，常用头孢替坦酸加碳酸氢钠成钠盐，调节pH = 4.0~6.5，然后采用冻干工艺制备得到冻干粉针。在制备头孢替坦酸的过程中需经历一个异构体转化的反应，所以最后的产品往往含有较多的头孢替坦酸的异构体。目前已经有了各种除去异构体的方法，通常选用氧化铝吸附或树酯吸附的方法将杂质沉淀分离，从而得到相对纯化头孢替坦溶液，用这种方法生产的头孢替坦酸的颜色较深(通常达Y6号色)、杂质仍然较多、同时收率低。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供，该方法具有操作简单，产品收率高的特点。为实现上述目的，本专利技术采用以下的技术方案: ，所述头孢替坦酸为头孢菌素中间体，头孢替坦酸由7-a-甲氧基-7-氯乙酰氨基-3-甲基四唑基硫甲基头孢烷酸钠与5-羟基-4-羧基-5-巯基异噻唑三钠反应制得，其包括以下步骤: O 7-a-甲氧基-7-氯乙酰氨基-3-甲基四唑基硫甲基头孢烷酸钠与5-羟基-4-羧基-5-巯基异噻唑三钠反应生成头孢替坦酸，对反应液中的头孢替坦酸粗品进行检测，当反应液中头孢替坦酸的互变异构体含量小于8%时,对反应液中的头孢替坦酸进行提纯；2)调节反应液的PH值至4-6,加入有机溶剂萃取,萃取时搅拌10-30min,静置后形成分层； 所述有机溶剂与7-a-甲氧基-7-氯乙酰氨基-3-甲基四唑基硫甲基头孢烷酸钠的重量比为2-3: I ； 3)收集分层后的有机溶剂层，并在水层中加入活性炭，边搅拌脱色10-30min，过滤除去活性炭，并收集滤液 ； 所述活性炭与7-a-甲氧基-7-氯乙酰氨基-3-甲基四唑基硫甲基头孢烷酸钠的重量比为 0.05-0.2:1; 4)向所收集滤液中再次加入有机溶剂萃取，调节PH至1-2，静置分层，除去水层，收集有机溶剂层；所述有机溶剂与7-a-甲氧基-7-氯乙酰氨基-3-甲基四唑基硫甲基头孢烷酸钠的重量比为12-20:1 ； 5)合并步骤3)和步骤4)收集的有机溶剂层，并向有机溶剂层中加入活性炭边搅拌边脱色10-30min，过滤除去活性炭，得到滤液； 所述活性炭与7-a-甲氧基-7-氯乙酰氨基-3-甲基四唑基硫甲基头孢烷酸钠的重量比为 0.05-0.2:1; 6)将步骤5)所得滤液浓缩，再向浓缩后的滤液中滴入结晶溶剂进行搅拌结晶，结晶温度为15-25°C，搅拌速度为100-250转/分钟； 7)过滤除去步骤6)结晶后的结晶母液，得到结晶的滤饼，用结晶溶剂将所得滤饼洗涤一次以上，将滤饼在温度低于30°C条件下真空干燥，即得头孢替坦酸粉末晶体； 所述结晶溶剂与7-a-甲氧基-7-氯乙酰氨基-3-甲基四唑基硫甲基头孢烷酸钠的重量比为20-53:1。所述步骤2)和步骤4)中萃取所用有机溶剂为四氢呋喃、乙酸乙酯、乙酸丁酯、丁酮、正已烷中的一种或两种以上的混合物。反应液用四氢呋喃、正已烷洗涤萃取时，其中的头孢替坦酸一般不溶解于或者少量溶解于四氢呋喃、正已烷中，所以第一次用四氢呋喃、正已烷洗涤萃取时，得到的有机溶剂层可不与后面分离的有机溶剂层合并。反应液用丁酮洗涤萃取时，其中的头孢替坦酸有一小部分溶解于其中，所以第一次用丁酮洗涤萃取时，为了提高产品得率，得到的有机溶剂层与后面分离的有机溶剂层合并。所述步骤6)中结晶溶剂为二氯甲烷、异丙醇、甲醇、乙醇中的一种或两种以上的混合物。所述步骤6)在加入结晶溶剂结晶前，先对步骤5)所得滤液进行浓缩，浓缩采用旋转蒸发器进行减压浓缩。在结晶前，先减压浓缩除去一部分母液，可节约结晶所需时间。所述步骤I)中检测反应液中头孢替坦酸的互变异构体含量采用高效液相色谱法; 所述步骤6)中搅拌结晶具体包括以下步骤: 1)将步骤5)得到的滤液转移至三颈瓶内，控制温度20- 25°C，搅拌速度250转/分钟，滴加结晶溶剂总量的15%-17%,滴加时间为90-120分钟，搅拌结晶；这时三颈瓶内的滤液出现浑浊，将滤液温度降至15-20°C，搅拌速度调至100转/分钟，停止滴加结晶溶剂，养晶30-90分钟； 2)然后将搅拌速度升至250转/分钟，温度保持在15-20°C，滴加结晶溶剂总量的30%-35%，滴加时间为90-120分钟，继续搅拌结晶；将搅拌速度调至100转/分钟，停止滴加结晶溶剂，养晶25-35分钟，此时料液中有大量的晶体颗粒； 3)将搅拌速度调至200转/分钟，温度继续保持在15-20°C，滴加结晶溶剂总量的48%-52%，滴加时间60 - 90分钟，继续搅拌结晶；将料液的温度降至5°C以下，停止滴加结晶溶剂，停止搅拌，养晶2-3小时，得到头孢替坦酸湿晶。通过调节结晶的温度时间，采用分阶段的搅拌结晶，使得所得晶体纯度高，质地均匀。头孢替坦酸是药物合成中的中间体，其前一步中间体为7-a-甲氧基-7-氯乙酰氨基-3-甲基四唑基硫甲基头孢烷酸钠。由于头孢替坦酸是由7-a-甲氧基-7-氯乙酰氨基-3-甲基四唑基硫甲基头孢烷酸钠与5-羟基-4-羧基-5-巯基异噻唑三钠反应制得，所以本专利技术精制提纯中涉及有机溶剂、结晶溶剂、活性炭的含量均以7-a-甲氧基-7-氯乙酰氨基-3-甲基四唑基硫甲基头孢烷酸钠的投入量为基准计算。本专利技术，主要采用萃取和结晶的方法，制得头孢替坦酸晶体，通过活性炭脱色方法，解决了以往制得的产品颜色过深的问题，且通过两次萃取和洗涤，通过调节PH值，制得的产品纯度高。【具体实施方式】下面结合具体实施例，进一步阐述本专利技术。应理解，这些实施例仅用于说明本专利技术而不用于限制本专利技术的范围。此外应理解，在阅读了本专利技术讲授的内容之后，本领域技术人员可以对本专利技术做各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求所限定的范围。，所述头孢替坦酸为头孢菌素中间体，头孢替坦酸由7-a-甲氧基-7-氯乙酰氨基-3-甲基四唑基硫甲基头孢烷酸钠与5-羟基-4-羧基-5-巯基异噻唑三钠反应制得，其包括以下步骤: 1)7-a-甲氧基-7-氯乙酰氨基-3-甲基四唑基硫甲基头孢烷酸钠与5-羟基-4-羧基-5-巯基异噻唑三钠反应生成头孢替坦酸，对反应液中的头孢替坦酸粗品进行检测，当反应液中头孢替坦酸的互变异构体含量小于8%时,对反应液中的头孢替坦酸进行提纯； 2)调节反应液的PH值至4-6,加入有机溶剂萃取,萃取时搅拌10-30min,静置后形成分层； 所述有机溶剂与7-a-甲氧基-7-氯乙酰氨基-3-甲基四唑基硫甲基头孢烷酸钠的重量比为2-3: I ； 3)收集分层后的有机溶剂层，并在水层中加入活本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种高纯度头孢替坦酸的精制提纯方法，所述头孢替坦酸为头孢菌素中间体，头孢替坦酸由7‑a‑甲氧基‑7‑氯乙酰氨基‑3‑甲基四唑基硫甲基头孢烷酸钠与5‑羟基‑4‑羧基‑5‑巯基异噻唑三钠反应制得，其特征在于：其包括以下步骤：1）7‑a‑甲氧基‑7‑氯乙酰氨基‑3‑甲基四唑基硫甲基头孢烷酸钠与5‑羟基‑4‑羧基‑5‑巯基异噻唑三钠反应生成头孢替坦酸，对反应液中的头孢替坦酸粗品进行检测，当反应液中头孢替坦酸的互变异构体含量小于8%时，对反应液中的头孢替坦酸进行提纯；2）调节反应液的PH值至4‑6，加入有机溶剂萃取，萃取时搅拌10‑30min，静置后形成分层；所述有机溶剂与7‑a‑甲氧基‑7‑氯乙酰氨基‑3‑甲基四唑基硫甲基头孢烷酸钠的重量比为2‑3：1；3）收集分层后的有机溶剂层，并在水层中加入活性炭，边搅拌脱色10‑30min，过滤除去活性炭，并收集滤液；所述活性炭与7‑a‑甲氧基‑7‑氯乙酰氨基‑3‑甲基四唑基硫甲基头孢烷酸钠的重量比为0.05‑0.2：1；4）向所收集滤液中再次加入有机溶剂萃取，调节PH至1‑2，静置分层，除去水层，收集有机溶剂层；所述有机溶剂与7‑a‑甲氧基‑7‑氯乙酰氨基‑3‑甲基四唑基硫甲基头孢烷酸钠的重量比为12‑20：1；5）合并步骤3）和步骤4）收集的有机溶剂层，并向有机溶剂层中加入活性炭边搅拌边脱色10‑30min，过滤除去活性炭，得到滤液；所述活性炭与7‑a‑甲氧基‑7‑氯乙酰氨基‑3‑甲基四唑基硫甲基头孢烷酸钠的重量比为0.05‑0.2：1；6）将步骤5）所得滤液浓缩，再向浓缩后的滤液中滴入结晶溶剂进行搅拌结晶，结晶温度为15‑25℃，搅拌速度为100‑250转/分钟；7）过滤除去步骤6）结晶后的结晶母液，得到结晶的滤饼，用结晶溶剂将所得滤饼洗涤一次以上，将滤饼在温度低于30℃条件下真空干燥，即得头孢替坦酸粉末晶体；所述结晶溶剂与7‑a‑甲氧基‑7‑氯乙酰氨基‑3‑甲基四唑基硫甲基头孢烷酸钠的重量比为20‑53:1。...

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：蔡福武，
申请(专利权)人：福建省福抗药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：福建;35