含有抗毒蕈碱剂和PDE4抑制剂的组合制造技术

包含(a)PDE4抑制剂和(b)M3毒蕈碱受体拮抗剂的组合，所述M3毒蕈碱受体拮抗剂是具有阴离子X的盐形式的3(R)-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-(3-苯氧基丙基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷，所述阴离子X是一价或多价酸的药物可接受的阴离子。

【技术实现步骤摘要】
含有抗毒蕈碱剂和PDE4抑制剂的组合本申请是申请日为2005年5月31日，申请号为200580017693. 4，专利技术名称为“含 有抗毒蕈碱剂和PDE4抑制剂的组合”的专利技术专利申请的分案申请。 本申请要求2004年5月31日提交的西班牙专利申请号P200401312、2005年2月 24日提交的PCT专利申请号PCT/EP2005/001969和2005年2月25日提交的PCT专利申请 号PCT/GB2005/000722和PCT/GB2005/000740的优先权，将它们引入作为参考。本专利技术涉及某些抗毒蕈碱剂和PDE4抑制剂的新组合及其在治疗呼吸系统病症中 的用途。
技术介绍
PDE4抑制剂和抗毒蕈碱剂，尤其是M3毒蕈碱受体，是两类用于治疗诸如哮喘或慢 性阻塞性肺病(COPD)的呼吸系统病症的药物。虽然PDE4抑制剂和抗毒蕈碱剂是有效的治疗药物，但是临床上需要具有有效和 选择性作用的并且具有有利作用范围的哮喘和COPD治疗药物。已知这两类药物可以组合使用。已知活性成份通过不同生理学途径起作用的药物的组合在治疗上是有效的。因为 使用低浓度的每一活性成份，所述组合可以实现治疗上的有益效果，所以经常会出现治疗 上的优势。这可以降低药物的副作用。因此，可以组方所述组合，以便使每一活性成份在除 了疾病的靶细胞以外的细胞中以亚临床浓度出现。专利技术说明令人吃惊的是，如果通式(I)的抗毒蕈碱和一种或多种PDE4抑制剂一起使用，那 么在治疗呼吸道的炎性或梗阻疾病中可以观察到意想不到的有益疗效。考虑到该效果，可 在呼吸道中仍然保持强大活性的情况下，使用比在常规方法的单一疗法中使用的各自化合 物更小的剂量来使用本专利技术的药物组合物。这降低了例如当PDE4抑制剂或通式⑴的抗 毒蕈碱单独给药时可能发生的不期望的副作用。因此，本专利技术提供包括(a)PDE4抑制剂和(b)通式(I)的M3毒蕈碱受体拮抗剂的组合权利要求1.包含(a)PDE4抑制剂和(b)M3毒蕈碱受体拮抗剂的组合，所述M3毒蕈碱受体拮抗剂 是具有阴离子X的盐形式的3 (R)-(2-羟基-2，2- 二噻吩-2-基乙酰氧基)-l-(3-苯氧基 丙基)-1_氮鐺二环辛烷，所述阴离子X是一价或多价酸的药物可接受的阴离子。2.如权利要求1所述的组合，其中所述M3毒蕈碱受体拮抗剂(b)是3(R)-(2-羟基-2， 2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1_(3-苯氧基丙基)-1_氮鐺二环辛烷溴化物。3.如权利要求1或2所述的组合，特征在于所述活性成分(a)和(b)形成单一药物组 合物的一部分。4.包含(a)PDE4抑制剂和权利要求1或2定义的(b)M3毒蕈碱受体拮抗剂的产品，其 作为组合的制剂在治疗患有或易感于应答M3拮抗作用的呼吸系统疾病的患者中同时、协 同、分别或顺序地使用。5.包含权利要求1或2定义的(b)M3毒蕈碱受体拮抗剂以及说明书的试剂盒，用于在 治疗患有或易感于应答M3拮抗作用的呼吸系统疾病的动物患者中与(a)PDE4抑制剂同时、 协同、分别或顺序地联合使用。6.包含权利要求1或2定义的(b)M3毒蕈碱受体拮抗剂和(a)PDE4抑制剂的包裹，用 于在治疗应答M3拮抗作用的呼吸系统疾病中同时、协同、分别或顺序地使用。7.权利要求1或2定义的(b)M3毒蕈碱受体拮抗剂在制备药物中的用途，所述药物用 于在治疗患者中应答M3拮抗作用的呼吸系统疾病中与(a)PDE4抑制剂同时、协同、分别或 顺序地联合使用。8.(a)PDE4抑制剂在制备药物中的用途，所述药物用于在治疗患者中应答M3拮抗作用 的呼吸系统疾病中与权利要求1或2定义的(b)M3毒蕈碱受体拮抗剂同时、协同、分别或顺 序地联合使用。9.(a)PDE4抑制剂和权利要求1或2定义的(b)M3毒蕈碱受体拮抗在制备药物中的用 途，所述药物用于同时、协同、分别或顺序地使用来治疗人或动物患者中应答M3拮抗作用 的呼吸系统疾病。10.治疗患有或易感于应答M3拮抗作用的呼吸系统疾病或病症的人或动物患者的方 法，所述方法包括对所述病患同时、协同、分别或顺序地给予有效量的权利要求1或2定义 的(b)M3毒蕈碱受体拮抗剂和(a)PDE4抑制剂。11.如权利要求4所述的产品、如权利要求5所述的试剂盒、如权利要求7至9所述的用 途或如权利要求10所述的方法，其中所述呼吸系统疾病是哮喘或慢性阻塞性肺病(COPD)。12.如权利要求1至11中任一权利要求所述的组合、产品、试剂盒、包裹、用途或方法， 其中所述PDE4抑制剂选自任意地以外消旋化合物、对映体、非对映体及其混合物，以及任 意地其药物可接受的酸加成盐形式的茶碱、羟戊丁氨酯、西洛司特、罗氟司特、登布茶碱、咯 利普兰、tetomilast、恩丙茶碱、阿罗茶碱、西潘茶碱、tofimilast、非明司特、吡拉米司特、 (R) - (+) -4- 吡啶、Mesopram, N- (3，5- 二 氯-4-吡啶基)-2-_2_氧乙酰胺、CDC-801 (例 如 Celgene)、CC-1088(例如 Celgene)、Lirimilast、0N0-6126 (例如 Ono)、CC-10004 (例如 Celgene)以及 MN-OOl (例如 Kyorin)。13.如权利要求1至12中任一权利要求所述的组合、产品、试剂盒、包裹、用途或方法， 其中所述PDE4抑制剂选自任意地以外消旋化合物、对映体、非对映体及其混合物，以及任意地其药物可接受的酸加成盐形式的西洛司特、罗氟司特、登布茶碱和tetomilast。14.如权利要求1至13中任一权利要求所述的组合、产品、试剂盒、包裹、用途或方法， 其中所述PDE4抑制剂选自罗氟司特。15.如权利要求1至13中任一权利要求所述的组合、产品、试剂盒、包裹、用途或方法， 其中所述PDE4抑制剂选自西洛司特。16.如权利要求1至3所述的组合、如权利要求4所述的产品、如权利要求5所述的试 剂盒或如权利要求6所述的包裹，其中这样的组合、产品、试剂盒或包裹还包括(c)另一活 性化合物来同时、分别或顺序地使用，所述活性化合物选自(a)02激动剂，(b)皮质类固 醇，(c)白细胞三烯D4拮抗剂，(d)egfr-激酶抑制剂，(e)p38激酶抑制剂和(f)NKl受体激 动剂。17.如权利要求16所述的组合、产品、试剂盒或包裹，其中所述活性化合物(c)选自包 括(a) β 2激动剂和(b)皮质类固醇。全文摘要包含(a)PDE4抑制剂和(b)M3毒蕈碱受体拮抗剂的组合，所述M3毒蕈碱受体拮抗剂是具有阴离子X的盐形式的3(R)-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-(3-苯氧基丙基)-1-氮鎓二环辛烷，所述阴离子X是一价或多价酸的药物可接受的阴离子。文档编号A61K45/00GK102085373SQ20111002413公开日2011年6月8日 申请日期2005年5月31日 优先权日2004年5月31日专利技术者哈米什·赖德, 皮奥·奥维斯迪亚士, 若尔迪·格拉斯埃斯卡赫多, 赫苏斯·列那斯卡尔沃 申请人:阿尔米雷尔有限公司本文档来自技高网...

【技术保护点】
包含（ａ）ＰＤＥ４抑制剂和（ｂ）Ｍ３毒蕈碱受体拮抗剂的组合，所述Ｍ３毒蕈碱受体拮抗剂是具有阴离子Ｘ的盐形式的３（Ｒ）－（２－羟基－２，２－二噻吩－２－基乙酰氧基）－１－（３－苯氧基丙基）－１－氮鎓二环［２．２．２］辛烷，所述阴离子Ｘ是一价或多价酸的药物可接受的阴离子。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：若尔迪·格拉斯埃斯卡赫多，赫苏斯·列那斯卡尔沃，哈米什·赖德，皮奥·奥维斯迪亚士，
申请(专利权)人：阿尔米雷尔有限公司，
类型：发明
国别省市：ES