含有精神药物或GABA激动剂和有机酸的缀合物以及它们在治疗疼痛和其它CNS疾病中的用途制造技术

本文公开了精神药物(例如抗抑郁药或抗癫痫药)和有机酸例如 GABA的缀合物在治疗疼痛中的新应用。还公开了新的GABA缀合物及 其应用。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
和背景 本专利技术涉及药理学领域，更特别地是，涉及疼痛的治疗。 不适当的疼痛治疗是相当普遍的并且对于患者是有害的。许多研究 已经证明了手术后和创伤疼痛、癌症疼痛和慢性非癌症疼痛的不良控 制。因此，对于能够提供高效的疼痛緩解同时减少不良影响的可能性的 药物，具有持续性的需要。疼痛可以被分为两个主要的类別一急性疼痛或慢性疼痛，其在病因 学、病理生理学、诊断和治疗方面有所区别。急性疼痛在性质上是伤害 感受性的(即直接由局部组织伤害处产生的)。急性疼痛是对不良化学、 热或机械性刺激的正常的、可预测的生理反应，其与外科手术、创伤或 急性疾病有关。急性疼痛在正常情况下是自限性的，当产生疼痛的条件 消除时，疼痛就消失了。慢性疼痛可以被定义为持续长于组织痊愈所预 期时间的疼痛。损伤或病程能够引发慢性疼痛，但是除该引发事件之外 的其它因素也可以持续造成疼痛。慢性疼痛可以是神经病性(即由神经系 统中的原发性损伤或功能障碍引发或造成的)或伤害感受性的。伤害感受性疼痛 一般用消炎药或止痛药来治疗，然而神经病性疼痛通 常是用影响神经递质的药物治疗的。这些药物包括，例如，抗抑郁药和抗 癫痫药。罹患难治疗的神经病性疼痛的患者一般是用阿片样物质治疗的。涉及作为疼痛的原因的复杂系统的 一种神经递质是抑制性神经递 质，y-氨基丁酸(GABA)。由于阻止通过血脑屏障的不良输送特性，GABA 没有被有效地从血流输送到脑中。因此，脑细胞几乎合成了脑中发现的 所有GABA (通过用磷酸吡。多醛使谷氨酸脱羧)。GABA通过与导致离子 通道打开的特异性膜蛋白(即GABA受体)结合来调节神经元兴奋性。氯 化物离子通过离子通道的进入导致受体细胞的超极化，因而其阻止了神 经冲动向其它细胞的传递。虽然最经常用来治疗焦虑、肌肉痉挛和癫痫，GABA激动剂已被证 明可通过许多才几理减轻疼痛的症状。例如，可以通过增强GABA传^T来 减轻疼痛。这可以包括耙向GABA转移体以及GABA相关的酶和受体，8例如GABA-B受体[Fredmm F. Neurol Sci. 2004, Suppl 3 :S 161-6]。另外， GABA激动剂可以通过减低谷氨酸盐介导的兴奋性传递和/或阻碍电压 激活的离子通道来减轻疼痛。后者的作用机理是通过更新 一代的抗癫痫 药，例如拉莫三。秦和加巴喷丁，在临床治疗神经病性疼痛综合征中来举 例说明的[Blackbum-Munro G.，等人，Curr Pharm Des. 2005;11(23):2961誦 76]。GABA激动剂的应用因其一般包含亲水官能团(例如自由羧基和自 由氨基)而受到限制，并因此不容易越过血脑屏障(BBB)。就此而论，为 了使GABA激动剂具有治疗效果，需要递送的创性方法(mvasive methods)。然而，发现所述化合物与脂肪氨基酸或肽的化学缀合物在某 种程度上能够促进其通过BBB [Toth I. J. Drug Target. 1994, 2, 217-39〗。尽管在开发新的化合物方面取得了相当的进展，但是系统地起作用 的GABA激动剂(例如加巴喷丁和各种苯并二氮杂萆类)的应用受到诸如 镇静和恶心之类的有害副作用的限制。神经递质去甲肾上腺素和血清素在功能上抑制疼痛传递。因此，如 上所述， 一元胺正调节物例如抗抑郁药和抗癫痫药也可以用于疼痛的临 床处理。三环抗抑郁药被认为在脊髓中通过抑制去影响下行疼痛通道的甲肾上腺素和血清素的重4i取来影响疼痛传递。另外，组胺Hl-受体亲和 力(与镇静有关的)可以与抗抑郁药的镇痛作用有关。三环抗抑郁药属于仲胺或叔胺。仲胺例如去曱替林(盐酸去甲替林) 和地昔帕明(Norpramm)显示出对去甲肾上腺素重摄取的相对选择性抑 制。叔胺例如阿米替林和丙咪。秦(盐酸丙咪。秦)显示对去甲肾上腺素和血 清素的较大程度的平衡抑制，然而，它们也具有很强的抗胆碱能副作用。 新的抗抑郁药文拉法辛(Effexor)和度洛西汀(Cymbalta)包括对血清素和 去曱肾上腺素重摄取的平衡抑制，但是不阻滞作为典型三环副作用的起定的i旦是涉及多巴胺摄取的阻滞。 ' 、对于神经病性和非神经病性疼痛综合症，抗抑郁药的功效差异巨大。另外，在每一药物种类内具体药物在功效方面各不相同。例如，具有混合性受体或去曱肾上腺素能活性的抗抑郁药在罹患神经病性疼痛的患者中似乎具有最大的治疗效果。血清素药物例如选择性血清素重摄取抑制剂(SSRIs)主要是在治疗慢性疼痛方面无效[McQuay HJ,等人，Pam 1996;68:217-27]。阿米替林及其代谢物去曱替林在神经病 性和非神经病性疼痛综合症的治疗方面已 一皮文献证实是最有效的。新的抗抑郁药安非 他酮、文拉法辛和度洛西汀[Wermcke J,等人，J Pain 2004 ;5 (3 suppl 1):S48]已被证明在罹患神经病性疼痛的患者中有效。三环抗抑郁药在治疗神经病性疼痛方面的功效似乎独立于其抗抑 郁作用，并且罹患疼痛^f旦不抑郁的患者对这些药物具有反应[Max MB, 等人，Neurology 1987; 37:589-96]。虽然疼痛减轻在低于治疗抑郁所通常 需要的剂量发生，但是治疗剂量仍然与包括倦睡、口干、视力模糊、便 秘、体重增加、起床后低血压、尿道疾病、头痛、阳痿、性欲丧失、震颤、头晕、躁动和失眠在内的副作用相关^L。U.S.专利申请20040242570和国际PCT专利申请WO 03/026563和 WO 2005/092392,如同此中所充分阐述其全部引入作为参考，描述了精 神药物和GABA的缀合物，用于治疗精神病、增生性疾病和用于提高化 学壽丈感化。专利技术概述本专利技术人已经预见到，与单独的精神药物比较，精神药物例如抗抑 郁药和抗癫痫药与有机酸例如GABA激动剂的缀合物将具有提高的治 疗活性，因此能够用于治疗疼痛。在将本专利技术实施的时候，的确发现，与其母化合物比较，GABA缀 合的抗抑郁药和抗癫痫药对疼痛的中枢感知和疼痛的第二外周阶段都 显示出协同效应。另外，与其母化合物比较，这些缀合物显示出其保护 作用的加速启动及其保护作用的更长的持续期间。因此，按照本专利技术的一个方面，提供治疗疼痛的方法，该方法包括 向有此需要的患者给药治疗有效量的化学缀合物，该化学缀合物包含与 第二化学部分共价连接的笫 一化学部分，其中第 一化学部分选自精神药 物和GABA激动剂，并且其中第二化学部分是有机酸，选择有机酸以便 提高只单独给药的情况下由精神药物产生的治疗效果，由此治疗疼痛。 按照一个实施方案，第一化学部分是抗抑郁药或抗癫痫药，而第二化学 部分是GABA或R-C(=〇)-，其中R是具有3-5个碳原子的烷基。10按照本专利技术的另 一方面，提供包含与第二化学部分共价连接的第 一化 学部分的化学缀合物在制备用于治疗疼痛的药物方面的应用，其中第 一化学部分选自精神药物和GABA激动剂，并且其中第二化学部分是有机酸，选择有机酸以便提高在单独给药精神药物的情况下由精神药物产生的治 疗效果。按照一个实施方案，第一化学部分是抗抑郁药或抗癫痫药，而第二化学部分是GABA或R-C(K))-,其中R是具有3-5个碳原子的烷基。按照本专利技术的还另 一方面，提供包含用于治疗疼痛的药物组本文档来自技高网...

【技术保护点】
治疗疼痛的方法，该方法包括向有此需要的个体给药治疗有效量的包含与第二化学部分共价连接的第一化学部分的化学缀合物，其中所述第一化学部分选自抗抑郁药、抗癫痫药和ＧＡＢＡ激动剂，并且其中所述第二化学部分选自ＧＡＢＡ和Ｒ－Ｃ（＝Ｏ）－，其中Ｒ是具有３－５个碳原子的烷基。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2006.7.17 US 60/831,195;2006.7.17 US 60/831,1921. 治疗疼痛的方法，该方法包括向有此需要的个体给药治疗有效量的包含与第二化学部分共价连接的第一化学部分的化学缀合物，其中所述第一化学部分选自抗抑郁药、抗癫痫药和GABA激动剂，并且其中所述第二化学部分选自GABA和R-C(＝O)-，其中R是具有3-5个碳原子的烷基。2. 包含与第二化学部分共价连接的第一化学部分的化学缀合物在 制备用于治疗疼痛的药物方面的应用，其中所述第 一化学部分选自抗抑 郁药、抗癲痫药和GABA激动剂，并且其中所述第二化学部分选自GABA 和R- C(K))-,其中R是具有3-5个碳原子的烷基。3.印有文字以标示用于治疗疼痛的药物组合物的制品，所述药物组合物包 含可药用载体和，作为活性组分，包含与第二化学部分共价连接的第一 化学部分的化学缀合物，其中所述第一化学部分选自抗抑郁药、抗癫痫 药和GABA激动剂，并且其中所述第二化学部分选自GABA和 R_C(=0)-，其中R是具有3-5个碳原子的烷基。4. 治疗疼痛的方法，该方法包括向有此需要的个体给药治疗有效量 的包含与第二化学部分共价连接的第 一化学部分的化学缀合物，其中所 述第一化学部分选自精神药物和GABA激动剂，并且其中所述第二化学 部分选自有机酸，选择所述有机酸以便提高在单独给药所述精神药物的 情况下由所述精神药物产生的治疗效果，由此治疗疼痛。5. 包含与第二化学部分共价连接的第 一化学部分的化学缀合物在 制备用于治疗疼痛的药物方面的应用，其中所述第 一化学部分选自精神 药物和GABA激动剂，并且其中所述第二化学部分是有机酸，选择所述 有机酸以便提高在单独给药所述精神药物的情况下由所述精神药物产 生的治疗效杲。6.文字以标示用于治疗疼痛的药物组合物的制品，所述药物组合物包含可 药用载体和，作为活性组分，包含与第二化学部分共价连接的第一化学 部分的化学缀合物，其中所述第一化学部分选自精神药物和GABA激动 剂，并且其中所述第二化学部分是有机酸，选择所述有机酸以便提高在 单独给药所述精神药物的情况下由所述精神药物产生的治疗效果。7. 治疗成瘾性病症的方法，该方法包4舌向有此需要的个体给药治疗 有效量的包含与第二化学部分共价连接的第 一化学部分的化学缀合物,其中所述第一化学部分选自抗抑郁药、抗癫痫药和GABA激动剂，并且 其中所述第二化学部分选自GABA和R-C(-O)-，其中R是具有3-5个石友 原子的烷基。8. 包含与第二化学部分共价连接的第一化学部分的化学缀合物在 制备用于治疗成瘾性病症的药物方面的应用，其中所述第 一化学部分选 自抗抑郁药、抗癫痫药和GABA激动剂，并且其中所述第二化学部分选 自GABA和R- C(=0)-，其中R是具有3-5个碳原子的烷基。9 文字以标示用于成瘾、性病症的药物组合物的制品，所述药物组合物包含 可药用载体和，作为活性组分，包含与第二化学部分共价连接的第一化 学部分的化学缀合物，其中所述第 一化学部分选自抗抑郁药和抗癲痫 药，并且其中所述第二化学部分选自GABA和R-C(-O)-,其中R是具 有3-5个碳原子的烷基。10. 治疗成瘾性病症的方法，该方法包:fe向有此需要的个体纟会药治 疗有效量的包含与第二化学部分共价连接的第 一化学部分的化学缀合 物，其中所述第一化学部分选自精神药物和GABA激动剂，并且其中所 述第二化学部分是有机酸，选择所述有机酸以便提高在单独给药所述精 神药物的情况下由所述精神药物产生的治疗效果，由此治疗成瘾性病 症。11. 包含与第二化学部分共价连接的第一化学部分的化学缀合物在 制备用于治疗成瘾性病症的药物方面的应用，其中所述第一化学部分选 自精神药物和GABA激动剂，并且其中所述第二化学部分是有机酸，选 择所述有机酸以便提高在单独给药所述精神药物的情况下由所述精神 药物产生的治疗效果。12 文字以标示用于治疗成瘾性病症的药物组合物的制品，所述药物组合物 包含可药用载体和，作为活性组分，包含与第二化学部分共价连接的第 一化学部分的化学缀合物，其中所述第一化学部分选自精神药物和 GABA激动剂，并且其中所述第二化学部分是有机酸，选择所述有机酸 以便提高在单独给药所述精神药物的情况下由所述精神药物产生的治疗效果。13. 权利要求4、 5、 6、 10、 11和12中任何一项权利要求的方法、应用或制品，其中进一步选择所述第二部分以便减低在单独给药的情况下由所述精神药物或所述GABA激动剂产生的有害副作用。14. 权利要求4、 5、 6、 10、 11和12中任何一项权利要求的方法、 应用或制品，其中所述第二化学部分是GABA激动剂。15. 权利要求1-12中任何一项权利要求的方法、应用或制品，其 中所述第二化学部分是通过选自羧酸酯键、烷氧基羧酸酯键、酰胺键、 亚胺键和硫酯键的键共价连接到所述的第 一化学部分。16. 4又利要求4、 5、 6、 10、 11和12中4壬何一项4又利要求的方法、 应用或制品，其中所述精神药物是抗抑郁药或抗癲痫药。17. 权利要求16的方法、应用或制品，其中所述第二化学部分是 GABA激动剂。18. 权利要求l、 2、 3、 7、 8、 9、 16和17中任何一项—又利要求的 方法、应用或制品，其中所述...

【专利技术属性】
技术研发人员：A·努德尔曼，A·雷法利，I·吉尔阿德，A·韦兹曼，
申请(专利权)人：特拉维夫大学拉莫特有限公司，巴尔伊兰大学，
类型：发明
国别省市：IL