一种抗高血压药物复方制剂制造技术

本发明专利技术公开了一种抗高血压药物复方制剂。该复方制剂按重量份计主要由阿魏酸哌嗪２０～４００份和贝那普利２～４０的混合物为药用成份构成。本发明专利技术提供了一种服用方便、使用安全的阿魏酸哌嗪与ＲＡＳ抑制剂的复方抗高血压制剂，它重在全方位控制收缩压，当然必然带来舒张压的下降。它既能解除ＥＴ的缩血管效应，也能解除ＡｎｇＩＩ的缩血管效应，同时也解除了二者的病理性血管增殖效应，针对了目前所知主要的引起高血压的病理性神经体液因素，具有最大限度的降低收缩压作用，同时带来降低舒张压的效果。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种抗高血压药物复方制剂。
技术介绍
自从1995年Stern提出“共同土壤”学说以来，人们对高血压、冠心病、肥胖、2型 糖尿病、血脂紊乱等疾病的发病原因有了更加深刻的认识，从本质上讲，这些疾病都是一个 共同病理基础上成长出来的不同的表现而已。在治疗上，这些疾病有共同的治疗措施和药 物。目前，除了高血压病(原发性高血压)以外，需要控制血压的疾病的发病率正在增多， 如2型糖尿病、慢性肾病、冠心病、脑卒中等，其中心脑血管病已经成为第一位的死亡原因。 控制血压对于这些疾病的治疗具有重要意义，是共同的治疗措施。目前，治疗高血压的药物主要有以下几类1、抑制血管收缩肾素-血管紧张素系统(RAS)抑制剂(包括ACEI和ARB)、钙拮 抗剂、血管扩张剂2、抑制心肌收缩β受体阻滞剂。3、减少血容量利尿剂。其中应用最广泛的是RAS抑制剂，因具有阻断血管紧张素II (AngII)的作用而产 生血管扩张，达到降压目的，尤其是对收缩压具有更大的降压效果。降低收缩压对于防止心 肌梗死和脑出血比降低舒张压具有更大的意义。但是并非所有的高收缩压型高血压都可以 通过RAS抑制剂的使用达到治疗目的，因为引起血管收缩的因素不只Angll，内皮素具有更 强的致高收缩压型高血压的能力。内皮素(ET)是1988年才发现的一种迄今为止最强大的缩血管物质，其缩血管效 应是AngII的10倍，是高血压重要的神经体液病因。阿魏酸哌嗪作为一类内皮素受体拮抗剂，具有抗血管收缩作用而降压，降压效果 体现在降低收缩压上，同时，阿魏酸哌嗪口服制剂是国家医保乙类药物，作为一类新的非肽 类内皮素受体拮抗剂，广泛用于动脉硬化、冠心病、脑血管病、肾小球疾病、肺动脉高压、糖 尿病性血管病变、脉管炎等血管性疾病的辅助治疗以及白细胞和血小板减少，亦可用于偏 头痛、血管性头痛的治疗。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题是提供一种抗高血压药物复方制剂。本专利技术解决上述问题所采用的技术方案是一种抗高血压药物复方制剂，按重量 份计主要由阿魏酸哌嗪20 400份和贝那普利2 40份的混合物为药用成份构成。进一步地，所述复方制剂还包括惰性固体10 120份作为药物载体，惰性固体与 药用成份形成的掺合物构成复方制剂。所述惰性固体为赋形剂、崩解剂、润滑剂、助溶剂、矫味剂、粘合剂中的一种或上述 多种以任意比例构成的混合物。赋形剂、崩解剂、润滑剂、助溶剂、矫味剂、粘合剂包括了乳3糖、淀粉、糊精、微晶纤维素、聚维酮、明胶、微粉硅胶、聚乙二醇等。所述复方制剂还包括惰性液体160 1000份作为药物载体，惰性液体与药用成份 形成的掺合物构成复方制剂。所述惰性液体为稀释剂、湿润剂、添加剂中的一种或上述两种以任意比例构成的 混合物。本专利技术的抗高血压药复方制剂可按照工业上已知的方法制备，即通过将阿魏酸哌 嗪和RAS抑制剂与适当的惰性固体或液体药物载体掺和而得。可以制成适合口服的复方制 剂，适合口服的复方制剂的剂型可以是片剂、粒剂、胶囊剂、混悬剂、糖浆剂。其中片剂、粒 剂、胶囊剂可以含有制药工业上常用的载体和/或辅剂。例如糖粉、淀粉、吸收剂(例如糊 精)、崩解剂(例如吐温-80)、润滑剂(例如50%乙醇)、硬脂酸镁等。其中混悬剂、糖浆剂 也可以含有制工业上常用的载体和/或辅剂。例如稀释剂(例如水、蒸馏水、乙醇、聚乙二 醇、甘油等)、常用的添加剂(例如助悬液、防腐剂、矫味剂等)。片剂、粒剂可按干法或湿法 制粒工艺制备。胶囊可将化合物的适当混合物填入软或硬的明胶胶囊种而制得。混悬剂和 糖浆剂可将化合物的适当混合物加入掺有助悬剂、防腐剂等的稀释剂中制成水溶液，所述 稀释剂最好为蒸馏水，助悬剂最好为西黄蓍胶，防腐剂最好为尼泊金乙、丙脂，糖浆中最好 加入矫味剂，矫味剂为蔗糖。阿魏酸哌嗪的药理本品为非肽类内皮素受体拮抗剂，可拮抗内皮素引起的血管收缩、升压及血管平 滑肌细胞增殖；增加NO的合成，松弛血管平滑肌；抑制血小板聚集、抗凝血、改善血液流变 学特征。本品亦可抑制胆固醇的合成，降低血脂，清除自由基，防治脂质过氧化损伤；影响补 体，增强免疫机能，并具有一定的镇痛、解痉作用。阿魏酸哌嗪的毒理急性毒性实验结果表明一级昆明种小鼠口服LD50为=3580. 1 士251. 7mg/kg， 可信限为95%。长期毒性研究结果表明通过对健康成年雄性狗隔日静注阿魏酸哌嗪 300mg(连续30次)的长期毒性实验结果证明阿魏酸哌嗪毒性较小，可供临床使用。生殖毒 性研究表明经过对Wistar种大鼠以腹腔注射和灌胃两种途径实验未见明显的胚胎毒作 用和致畸效应，表明该药在致畸胎方面基本上是安全可靠的。致癌性研究结果表明通过对 阿魏酸哌嗪对鼠伤寒沙门氏菌TA98、TA100的诱变作用，阿魏酸哌嗪骨髓微核试验和阿魏 酸哌嗪对小鼠骨髓细胞染色体畸变的影响试验，表明本品无致癌性。阿魏酸哌嗪的药代动力学本品口服吸收血药峰时间为29分钟，分布相半衰期 (tl/2a)为27分钟，消除相半衰期(tl/2i3)为5. 5小时。本品在体内分布较广，除肝、肾 血液中分布较多外，在胃、小肠脂肪中分布也较多，本品排出主要从尿、粪便中排出。能透过 胎盘屏障。小鼠口服半数致死量(LD50)为3. 2g/kg。大鼠灌胃给药600mg/kg，每天一次，连 续给药3个月，血液学和血液生化学指标检测结果均属正常，主要脏器病理组织学检查未 发现药物引起的病理变化。贝那普利是一种高组织亲和力的ACEI1。药理(1)降压本品在肝内水解为苯那普 利拉，成为一种竞争性的血管紧张素转换酶抑制剂，阻止血管紧张素I转换为血管紧张素 II，使血管阻力降低，醛固酮分泌减少，血浆肾素活性增高。苯那普利拉还抑制缓激肽的降解，也使血管阻力降低，产生降压作用。(2)减低心脏负荷本品扩张动脉与静脉，降低周围 血管阻力或心脏后负荷，降低肺毛细血管嵌压或心脏前负荷，也降低肺血管阻力，从而改善 心排血量，使运动耐量和时间延长。2.毒理大鼠和小鼠持续口服苯那普利2年，剂量为每 天150mg/kg，未发现本品有致癌性。(该剂量按mg/kg计算，为人类最大用量的110倍；按 mg/m2计算，为人类最大用量的18倍和9倍)。不论在细菌试验中，还是在体外培养的哺乳动 物细胞试验中均未发现本品有致突变性。雌、雄大鼠口服苯那普利，剂量为每天50-150mg/ kg,未发现本品影响生殖能力。(该剂量按mg/kg计算，为人类最大用量的37 375倍；按 mg/m2计算，为人类最大用量的6 60倍)。由于RAS抑制剂可阻断血管紧张素II (AngII)的缩血管作用，但不能阻断ET的缩 血管作用；阿魏酸哌嗪可阻断ET的升血压作用而降压，但不能拮抗AngII的缩血管效应，因 此需要联合用药才能更好地控制血压，尤其是收缩压。但至今未见有阿魏酸哌嗪和其他降 压药的复方制剂。综上所述，本专利技术的有益效果是本专利技术提供了一种服用方便、使用安全的阿魏酸 哌嗪与RAS抑制剂的复方抗高血压制剂，它重在全方位控制收缩压，当然必然带来舒张压 的下降。它既能解除ET的缩血管效应，也能解除AngII的缩血管效应，同时也解除了二者 的病理性血管增殖效应，针对了目前所知主要的引起高血压的病理性神经体液因素，具有 最大限度的降低收缩压作用，同时带来本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种抗高血压药物复方制剂，其特征在于，按重量份计主要由阿魏酸哌嗪２０～４００份和贝那普利２～４０份的混合物为药用成份构成。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：唐楷，
申请(专利权)人：四川宝盛康药业有限公司，
类型：发明
国别省市：90[中国|成都]