【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】BCL6蛋白水解的调节剂和其相关使用方法
[0001]相关申请交叉引用
[0002]本公开要求于
2021
年4月
16
日提交的题为
BCL6
蛋白水解的调节剂和其相关使用方法
(MODULATORS OF BCL6 PROTEOLYSIS AND ASSOCIATED METHODS OF USE)
的美国临时申请第
63/175,678
号的优先权和权益,所述美国临时申请出于所有目的整体并入本文
。
[0003]通过引用并入
[0004]于
2020
年
10
月
16
日提交的美国专利申请序列号
17/073,135
;以及于
2017
年
10
月
11
日提交的公开为美国专利申请公开第
2018/0099940
号的美国专利申请序列号
15/730,728
;以及于
2015
年4月
14
日提交的公开为美国专利申请公开第
2015/0291562
号的美国专利申请序列号
14/686,640
;以及于
2015
年7月6日提交的公开为美国专利申请公开第
2016/0058872
号的美国专利申请序列号
14/792,414
通过引用整体并入本文
。
此外,本文
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.
一种化合物,其具有以下化学结构:
CLM―L―PTM
,或其药学上可接受的盐
、
对映异构体
、
立体异构体和氘化形式,其中:
(a)
所述
CLM
是由以下表示的小脑蛋白
(cereblon)E3
泛素连接酶结合部分:其中:
W
为
CH2、O、CHR(
例如,
CH(CH3))、C
=
O、NH
或
N
;每个
X
不存在或独立地选自
O、S
和
CH2;
Z
为
O、S
或
CH2;
G
为
H、
甲基或
OH
;
Q1、Q2、Q3和
Q4中的每一者独立地表示被
H
或
R
取代的
N
或
C
;
A
为
H、
未经取代的或经取代的直链或支链烷基
、Cl
或
F
;
n
为1至4的整数
(
例如,1或
2、1
至
3、1、2、3
或
4)
;每个
R
独立地为键
、H、
‑
OR'、
‑
NR'R”、
‑
CR'R
”‑
、
‑
未经取代的或经取代的直链或支链
C1
‑
C6
直链或支链烷基
(
例如,
C1
‑
C3
烷基和
/
或任选地被一个或多个卤素取代
)、
未经取代的或经取代的烷氧基
(
例如,甲氧基
、
乙氧基
、
丁氧基
、
丙氧基
、
戊氧基或己氧基;其中所述烷氧基任选地被一个或多个卤素
、C1
‑
C3
烷基
、
卤代烷基或
C1
‑
C3
氟烷基取代
)、
任选地经取代的4‑6元环烷基
、
任选地经取代的4‑6元杂环烷基
、
‑
Cl、
‑
F、
‑
Br、
‑
I、
‑
CF3、
‑
CN
或
‑
NO2,其中一个
R
与所述
L
共价连接;
R'
和
R”各自独立地选自键
H
和经取代的或未经取代的
C1
‑
C4
烷基
(
例如,甲基或乙基
)
;并且表示可为立体特异性
((R)
或
(S))
或非立体特异性的键;
(b)
所述
PTM
为包括
B
细胞淋巴瘤6蛋白
(BCL6)
靶向部分的小分子,所述靶向部分选自:
其中:
R
PTM5
为
H、
任选地经取代的支链或支链
C1
‑
C6
烷基
(
例如,甲基
、
乙基或异丙基
)、C1
‑
C4
烷基
‑
O(C1
‑
C3
烷基
)、C1
‑
C4
烷基
‑
O
‑
、C1
‑
C4
烷基
‑
NH(C1
‑
C3
烷基
)、C1
‑
C4
烷基
‑
N(C1
‑
C3
烷基
)2、
任选地经取代的
C5
‑
C10
芳基
、
任选地经取代的
C5
‑
C10
杂芳基
、
任选地经取代的
C3
‑
C10
环烷基或任选地经取代的
C3
‑
C10
杂环基;
Q6和
Q
16
各自独立地为
N
或
CH
;
Q7和
Q
14
各自独立地为
N
或
CH
;
X
PTM1
为
H、Cl
或
F
;
X
PTM2
为
H、Cl、F
或
CN
;
Q8和
Q9的是单键或双键,其中当
Q8和
Q9通过单键连接时:
Q8为
CH2;并且
Q9为
CH(R
PTM3
)
或
N(R
PTM3
)
;当
Q8和
Q9通过双键连接时:
Q8为
CH
;并且
Q9为
C(R
PTM3
)
;
R
PTM3
为:
‑
OH
;
‑
Cl
;
‑
F
;
‑
CN
;任选地经取代的直链或支链
C1
‑
C6
烷基
、
任选地经取代的
C1
‑
C6
烷氧基
(
例如,
‑
OCH3或
‑
OCH2CH3)
;任选地经取代的
(
例如,任选地被直链或支链
C1
‑
C4
烷基
、C1
‑
C4
烷氧基
、
‑
Cl、
‑
F、
‑
CN
或
‑
OH
取代
)
;或者任选地经取代的
(
例如,任选地被直链或支链
C1
‑
C4
烷基
、C1
‑
C4
烷氧基
、
‑
Cl、
‑
F、
‑
CN
或
‑
OH
取代
)
;每个
R
PTM1a
和
R
PTM2a
独立地为
H、
任选地经取代的
C1
‑
C4
烷基
(
例如,
CH3或
CH2CH3)、
任选地经取代的
C1
‑
C4
烷氧基
(
例如,
‑
OCH3或
‑
OCH2CH3)
或
CH2OCH3;每个
t1独立地为
1、2、3、4
或5;并且每个
t2独立地为
0、1、2、3、4
或5;
R
PMT2
为
H、OH、CN、
‑
F、
‑
Cl、
任选地经取代的直链或支链
C1
‑
C4
烷基
、
任选地经取代的
‑
NH2(
例如,
‑
N(C1
‑
C3
烷基
)2或
‑
NH(C1
‑
C3
烷基
))、
任选地经取代的直链或支链
‑
O
‑
C1
‑
C4
烷基
、
任选地经取代的单环或双环
C3
‑
C12
杂环烷基
(
例如,氮杂环丁烷1‑
基
、
氮杂环丁烷1‑
基
‑3‑
醇
、
吡咯烷
‑1‑
基
、
哌啶
‑1基
、
哌嗪
‑1‑
基或吗啉
‑4‑
基
、
高哌嗪
‑1‑
基
、、、、)
,其各自任选地被以下中的一者或多者取代:
OH、
直链或支链
C1
‑
C6
烷基
、C1
‑
C6
烷氧基
、
‑
CN、
‑
F、
‑
Cl
或
NH2、
任选地经取代的
‑
O
‑
C3‑
12
单环或双环杂环烷基
(
例如,任选地被一个或多个
OH、
直链或支链
C1
‑
C6
烷基
、C1
‑
C6
烷氧基
、
‑
CN、
‑
F、
‑
Cl
或
NH2取代
)
或任选地经取代的
C3
‑
C12
环烷基
(
例如,任选地被以下中的一者或多者取代:
OH、
直链或支链
C1
‑
C6
烷基
、C1
‑
C6
烷氧基
、
‑
CN、
‑
F、
‑
Cl
或
NH2)、
任选地经取代的
C5
‑
C6
杂芳基
(
例如,任选地被一个或多个直链或支链
C1
‑
C6
烷基
、C1
‑
C6
烷氧基
、
‑
CN、
‑
F、
‑
Cl
或
NH2取代
)
或任选地经取代的
C5
‑
C6
芳基
(
例如,任选地被一个或多个直链或支链
C1
‑
C6
烷基
、C1
‑
C6
烷氧基
、
‑
CN、
‑
F、
‑
Cl
或
NH2取代
)
;并且所述
PTM
的指示与所述
L
的连接点;并且
(c)
所述
L
为共价连接所述
CLM
和所述
PTM
的化学接头基团
。2.
根据权利要求1所述的化合物,其中
PTM
具有选自以下的化学结构:
其中所述
PTM
的指示与所述
L
的连接点
。3.
根据权利要求1所述的化合物,其中所述
PTM
具有选自以下的化学结构:其中所述
PTM
的指示与所述
L
的连接点
。4.
根据权利要求1所述的化合物,其中所述
PTM
具有选自以下的化学结构:以及
其中所述
PTM
的指示与所述
L
的连接点
。5.
根据权利要求1至4中任一项所述的化合物,其中以下中的至少一项成立:
(a)PTMIIa1、PTMIIa2、PTMIIa4、PTMIIb1、PTMIIb2、PTMIIb4、PTMIIc1、PTMIIc2
和
PTMIIc4
的
R
PTM2
选自:
H、OH、NH2、
‑
N(CH3)2、
甲基
、
乙基
、、
其中表示可为立体特异性
((R)
或
(S))
或非立体特异性的键,并且指示与所述
PTM
的芳基或杂芳基的连接点;
(c)PTMIIa1、PTMIIa2、PTMIIa4、PTMIIb1、PTMIIb2、PTMIIb4、PTMIIc1、PTMIIc2
和
PTMIIc4
的
R
PTM3
选自:选自:其中指示
R
PTM3
与所述
PTM
的双杂芳基或双杂环的连接点;或者
(d)PTMIIa1、PTMIIa2、PTMIIa4、PTMIIb1、PTMIIb2、PTMIIb4、PTMIIc1、PTMIIc2
和
PTMIIc4
的
R
PTM5
选自:
H、
甲基
、CFH2、CF2H、
乙基
、
丙基
、
异丙基
、
环丙基
、
丁基
、
戊基
、
己基
、
其中指示
R
PTM5
与所述
PTM
的双杂芳基或双杂环的氮的连接点;或者
(e)
其组合
。6.
根据权利要求1至5中任一项所述的化合物,其中
PTM
由以下化学结构表示:
7.
根据权利要求1至5中任一项所述的化合物,其中所述
PTM
由以下表示:
8.
根据权利要求1至5中任一项所述的化合物,其中所述
PTM
由以下表示:
9.
根据权利要求1至5中任一项所述的化合物,其中所述
PTM
由以下表示:
10.
根据权利要求1至5中任一项所述的化合物,其中所述
PTM
由以下表示:
11.
根据权利要求1至
10
中任一项所述的化合物,其中所述
CLM
具有由以下表示的化学结构:其中:
W
为
CH2、O、CH(C1‑3烷基
)(
例如,
CH(CH3))
或
C
=
O
;
G
为
H、
甲基或
OH
;
Q1、Q2、Q3和
Q4中的每一者独立地表示
N、CH
或
CR
;
A
为
H、
未经取代的或经取代的直链或支链烷基
、Cl
或
F
;
n
为1至4的整数;
R
为键
、H、
‑
OR'、
‑
NR'R”、
‑
CR'R
”‑
、
‑
未经取代的或经取代的直链或支链
C1
‑
C6
直链或支链烷基
(
例如,
C1
‑
C3
烷基和
/
或任选地被一个或多个卤素取代
)、
未经取代的或经取代的烷氧基
(
例如,甲氧基
、
乙氧基
、
丁氧基
、
丙氧基
、
戊氧基或己氧基;其中所述烷氧基任选地被一个或多个卤素
、C1
‑
C3
烷基
、
卤代烷基或
C1
‑
C3
氟烷基取代
)、
任选地经取代的4‑6元环烷基
、
任选地经取代的4‑6元杂环烷基
、
‑
Cl、
‑
F、
‑
Br、
‑
I、
‑
CF3、
‑
CN
或
‑
NO2,其中一个
R
与所述
L
共价连接;
R'
和
R”各自独立地选自键
H
和经取代的或未经取代的
C1
‑
C4
烷基
(
例如,甲基或乙基
)
;表示可为立体特异性
((R)
或
(S))
或非立体特异性的键
。12.
根据权利要求1至
10
中任一项所述的化合物,其中所述
CLM
具有由以下表示的化学结构:其中:
W
为
CH2、O、CH(C1‑3烷基
)(
例如,
CH(CH3))
或
C
=
O
;
A
为
H、
甲基或任选地经取代的直链或支链烷基;
n
为1至4的整数;
R
独立地选自
H、O、OH、N、NH、NH2、
甲基
、
任选地经取代的直链或支链烷基
(
例如,任选地经取代的直链或支链
C1
‑
C6
烷基
)、C1
‑
C6
烷氧基以及
‑
烷基
‑
芳基
(
例如,包括
C1
‑
C6
烷基
、C4
‑
C7
芳基或其组合中的至少一者的
‑
烷基
‑
芳基
)、
芳基
(
例如,
C5
‑
C7
芳基
)、
胺
、
酰胺或羧基
)
,其中一个
R
或
W
任选地被修饰为与
PTM、
化学接头基团
(L)、ULM、CLM(
或
CLM')
或其组合共价连接;并且式
(g)
的表示可为立体特异性
((R)
或
(S))
或非立体特异性的键
。13.
根据权利要求1至
12
中任一项所述的化合物,其中所述化学接头基团包括由下式表示的化学结构单元:
‑
(A
L
)
q
‑
,其中:
‑
(A
L
)
q
‑
是与所述
CLM
和所述
PTM
连接的基团;
q
为大于或等于1的整数;每个
A
独立地选自
CR
L1
R
L2
、O、S、SO、SO2、NR
L3
、SO2NR
L3
、SONR
L3
、CONR
L3
、NR
L3
CONR
L4
、NR
L3
SO2NR
L4
、CO、CR
L1
=
CR
L2
、C≡C、
任选地被1‑6个
R
L1
和
/
或
R
L2
基团取代的
C3‑
11
单环或双环环烷基
、
任选地被1‑9个
R
L1
和
/
或
R
L2
基团取代的
C5‑
13
螺环烷基
、
任选地被1‑6个
R
L1
和
/
或
R
L2
基团取代的
C3‑
11
单环或双环杂环基
、
任选地被1‑8个
R
L1
和
/
或
R
L2
基团取代的
C5‑
13
螺杂环基
、
任选地被1‑6个
R
L1
和
/
或
R
L2
基团取代的芳基以及任选地被1‑6个
R
L1
和
/
或
R
L2
基团取代的杂芳基;并且每个
R
L1
、R
L2
、R
L3
、R
L4
和
R
L5
独立地为
H、
卤素
、C1‑8烷基
、OC1‑8烷基
、SC1‑8烷基
、NHC1‑8烷基
、N(C1‑8烷基
)2、C3‑
11
环烷基
、5
元或6元芳基
、5
元或6元杂芳基
、C3‑
11
杂环基
、OC3‑8环烷基
、SC3‑8环烷基
、NHC3‑8环烷基
、N(C3‑8环烷基
)2、N(C3‑8环烷基
)(C1‑8烷基
)、OH、NH2、SH、SO2C1‑8烷基
、CC
‑
C1‑8烷基
、CCH、CH
=
CH(C1‑8烷基
)、C(C1‑8烷基
)
=
CH(C1‑8烷基
)、C(C1‑8烷基
)
=
C(C1‑8烷基
)2、COC1‑8烷基
、CO2H、CN、CF3、CHF2、CH2F、NO2、SF5、SO2NHC1‑8烷基
、SO2N(C1‑8烷基
)2、SONHC1‑8烷基
、SON(C1‑8烷基
)2、CONHC1‑8烷基
、CON(C1‑8烷基
)2、N(C1‑8烷基
)CONH(C1‑8烷基
)、N(C1‑8烷基
)CON(C1‑8烷基
)2、NHCONH(C1‑8烷基
)、NHCON(C1‑8烷基
)2、NHCONH2、N(C1‑8烷基
)SO2NH(C1‑8烷基
)、N(C1‑8烷基
)SO2N(C1‑8烷基
)2、NH SO2NH(C1‑8烷基
)、NH SO2N(C1‑8烷基
)2或
NH SO2NH2。14.
根据权利要求1至
12
中任一项所述的化合物,其中所述化学接头基团包含任选地经取代的
C1‑
C
50
烷基
(
例如,
C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C
10
、C
11
、C
12
、C
13
、C
14
、C
15
、C
16
、C
17
、C
18
、C
19
、C
20
、C
21
、C
22
、C
23
、C
24
、C
25
、C
26
、C
27
、C
28
、C
29
、C
30
、C
31
、C
32
、C
33
、C
34
、C
35
、C
36
、C
37
、C
38
、C
39
、C
40
、C
41
、C
42
、C
43
、C
44
、C
45
、C
46
、C
47
、C
48
、C
49
或
C
50...
【专利技术属性】
技术研发人员:M,
申请(专利权)人:阿尔维纳斯运营股份有限公司,
类型:发明
国别省市:
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