【技术实现步骤摘要】
本说明书提供了基于酰亚胺的化合物以及相关联的使用方法，所述基于酰亚胺的化合物包含包括基于酰亚胺的化合物的双官能化合物。所述双官能化合物可用作靶向泛素化(尤其是关于各种多肽和其它蛋白质)的调节剂，所述调节剂被根据本公开的双官能化合物降解和/或以其它方式抑制。
技术介绍
1、大多数小分子药物在紧密且明确限定的口袋中结合酶或受体。另一方面，由于蛋白-蛋白相互作用的所涉及接触表面大且沟槽浅或界面平坦，所以蛋白-蛋白相互作用众所周知地难以使用小分子进行靶向。e3泛素连接酶(数百种在人类中是已知的)赋予针对泛素化的底物特异性，并且由于所述泛素连接酶对某些蛋白底物的特异性，因此其是比一般的蛋白酶体抑制剂更具吸引力的治疗剂。部分地由于配体必须破坏蛋白-蛋白相互作用的事实，e3连接酶的配体的开发已经证明是具有挑战性的。然而，最近开发已经提供了与这些连接酶结合的特异性配体。例如，自从发现努特林(nutlin)——第一种小分子e3连接酶抑制剂以来，据报道存在靶向e3连接酶的另外的化合物，但所述领域尚未开发。
2、一种具有治疗潜力的e3连接酶是逢希...
【技术保护点】
1.一种小脑蛋白(cereblon)E3泛素连接酶结合化合物，其具有选自以下的化学结构：
2.一种双官能化合物，其具有以下化学结构：
3.根据权利要求2所述的双官能化合物，其中所述CLM通过W、X、R1、R2、R3、R4、R'、Q1、Q2、Q3、Q4和Q5连接到所述PTM、所述化学连接基团(L)或其组合。
4.根据权利要求2或3所述的双官能化合物，其中所述PTM是与BRD4、BRaf、雌激素受体(ER)或雄激素受体(AR)结合的部分。
5.根据权利要求2到4中任一项所述的双官能化合物，其中所述化合物进一步包括通过连接基团...
【技术特征摘要】
1.一种小脑蛋白(cereblon)e3泛素连接酶结合化合物，其具有选自以下的化学结构：
2.一种双官能化合物，其具有以下化学结构：
3.根据权利要求2所述的双官能化合物，其中所述clm通过w、x、r1、r2、r3、r4、r'、q1、q2、q3、q4和q5连接到所述ptm、所述化学连接基团(l)或其组合。
4.根据权利要求2或3所述的双官能化合物，其中所述ptm是与brd4、braf、雌激素受体(er)或雄激素受体(ar)结合的部分。
5.根据权利要求2到4中任一项所述的双官能化合物，其中所述化合物进一步包括通过连接基团偶联的第二e3泛素连接酶结合部分。
6.根据权利要求5所述的双官能化合物，其中所述第二e3泛素连接酶结合部分结合或靶向选自由以下组成的组的e3泛素连接酶：逢希伯-林道(von hippel-lindau)(vlm)、小脑蛋白(clm)、小鼠双微体同源物2(mlm)和凋亡蛋白抑制剂(ilm)。
7.根据权利要求2到6中任一项所述的双官能化合物，其中所述clm由选自由以下组成的组的化学结构表示：
8.根据权利要求2到7中任一项所述的双官能化合物，其中所述连接基团(l)包括由下式表示的化学结构单元：
9.根据权利要求2到8中任一项所述的双官能化合物，其中al选自由以下组成的组：
10.根据权利要求2到8中任一项所述的双官能化合物，其中al选自由以下组成的组：
11.根据权利要求2到8中任一项所述的双官能化合物，其中al选自由以下组成的组：
12.根据权利要求2到8中任一项所述的双官能化合物，其中al选自由以下组成的组：
13.根据权利要求2到8中任一项所述的双官能化合物，其中al选自：
14.根据权利要求2到7中任一项所述的双官能化合物，其中所述连接基团(l)包括选自以下的结构：
15.根据权利要求2到7中任一项所述的双官能化合物，其中所述连接基团包括选自以下的结构：
16.根据权利要求2到8中任一项所述的双官能化合物，其中所述连接基团(l)是任选地被包括1到10个乙二醇单元的芳基或苯基取代的聚亚乙基氧基。
17.根据权利要求2到16中任一项所述的双官能化合物，其中所述ptm是由以下化学结构表示的雌激素受体(er)结合部分：
18.根据权利要求2到16中任一项所述的双官能化合物，其中所述ptm是由以下化学结构表示的雌激素受体(er)结合部分：
19.根据权利要求2到16中任一项所述的双官能化合物，其中所述ptm是由选自由以下组成的组的结构表示的雄激素受体(ar)结合部分(abm)：
20.根据权利要求2到16中任一项所述的双官能化合物，其中所述ptm是包括根据化学结构ptm-a的基团的bet/brd4靶向部分：
21.根据权利要求2到16中任一项所述的双官能化合物，其中所述ptm是braf靶向部分，所述靶向部分由化学结构ptm-ia、ptm-ib、ptm-iia、ptm-iib、ptm-iiia、ptm-iiib、ptm-iva、ptm-ivb中的至少一个表示：
22.根据权利要求21所述的双官能化合物，其中：
23.根据权利要求2到23中任一项所述的双官能化合物，其中所述ptm具有选自由以下组成的组的结构：
24.根据权利要求2所述的双官能化合物，其中所述化合物选自由化合物1-52组成的组。
25.一种组合物，其包括有效量的根据权利要求2到24中任一项所述的双官能化合物以及药学上可接受的载剂。
26.根据权利要求25所述的组合物，其中所述组合物进一步包括另外的生物活性剂或根据权利要求2到24中任一项所述的另一种双官能化合物中的至少一种。
27.根据权利要求26所述的组合物，其中所述另外的生物活性剂是抗癌剂、抗神经退行性剂、抗微生物剂、抗病毒剂、抗hiv剂或抗真菌剂。
28.一种用于治疗受试者的疾病或病症的组合物，其包括有效量的至少一种根据权利要求2到24中任一项所述的化合物以及药学上可接受的载剂、添加剂和/或赋形剂，所述方法包括向有需要的受试者施用所述组合物，其中所述化合物有效治疗或改善所述疾病或病症的至少一种症状。
29.根据权利要求28所述的组合物，其中所述疾病或病症与靶蛋白的累积和/或聚集相关。
30.根据权利要求28或29所述的组合物，其中所述疾病或病症选自由以下组成的组：哮喘、自身免疫性疾病如多发性硬化症、各种癌症、纤毛类疾病(ciliopathy)、腭裂、糖尿病、心脏病、高血压、炎性肠病、精神发育迟滞、情绪障碍、肥胖症、屈光不正、不孕症、安格曼综合症(angelman syndrome)、卡纳万病(canavan disease)、乳糜泻、腓骨肌萎缩症、囊肿性纤维化、杜兴氏肌营养不良症(duchenne muscular dystrophy)、血色病、血友病、克莱恩费尔特氏综合症(klinefelter's syndrome)、神经纤维瘤病、苯丙酮尿症、多囊性肾病(pkd1)或4(pkd2)、普拉德-威利综合症(prader-willi syndrome)、镰状细胞病、戴萨克斯症(tay-sachs disease)、特纳综合症(turner syndrome)。
31.根据权利要求28或29所述的组合物，其中所述疾病或病症选自由以下组成的组：阿尔茨海默氏病(alzheimer's disease)、肌萎缩性侧索硬化症(卢伽雷氏病(lou gehrig'sdisease))、神经性厌食症、焦虑症、动脉粥样硬化、注意力缺陷多动障碍、孤独症、双相情感障碍、慢性疲劳综合症、慢性阻塞性肺病、克罗恩氏病(crohn's disease)、冠心病、痴呆、抑郁症、1型糖尿病、2型糖尿病、癫痫、格林-巴利综合症(guillain-barrésyndrome)、肠易激综合症、狼疮、代谢综合症、多发性硬化症、心肌梗塞、肥胖症、强迫症、恐慌症、帕金森氏病(parkinson's disease)、银屑病、类风湿性关节炎、结节病、精神分裂症、中风、血栓闭塞性脉管炎、图雷特综合症(tourette syndrome)、血管炎。
32.根据权利要求28或29所述的组合物，其中所述疾病或病症选自由以下组成的组：血浆铜蓝蛋白缺乏症、ii型软骨成长不全、软骨发育不全症、尖头畸形、2型戈谢病(gaucherdisease type 2)、急性间歇性卟啉病、卡纳万病、结肠腺瘤样息肉病、ala脱水酶缺乏症、腺苷酸琥珀酸裂解酶缺乏症、肾上腺性综合症、肾上腺脑白质营养不良、ala-d卟啉症、ala脱水酶缺乏症、尿黑酸尿症、亚历山大病(alexander disease)、尿黑酸褐黄病(alkaptonuricochronosis)、α1抗胰蛋白酶缺乏症、α-1蛋白酶抑制剂、肺气肿、肌萎缩性侧索硬化症、阿尔斯特伦综合症亚历山大病、釉质形成缺陷症、ala脱水酶缺乏症、安德森-法布里病(anderson-fabry disease)、雄激素不敏感综合症、贫血、弥漫性体部血管角皮瘤、视网膜血管瘤(逢希伯-林道病)、阿佩尔综合症(apert syndrome)、蜘蛛脚样指(马凡氏综合症(marfan syndrome))、史蒂克勒氏综合症(stickler syndrome)、先天性多发性关节松弛症(arthrochalasis multiplex congenital)(埃勒斯-当洛斯综合症(ehlers-danlos syndrome)#关节炎型)、共济失调毛细血管扩张症、雷特综合症(rett syndrome)、原发性肺动脉高血压、山德霍夫氏病(sandhoff disease)、ii型神经纤维瘤病、贝尔-史蒂文森皮肤回状头皮综合症(beare-stevenson cutis gyrata syndrome)、地中海热、家族性体质性贫血综合症(benjamin syndrome)、β-地中海贫血、双侧听神经纤维瘤病(ii型神经纤维瘤病)、莱登第五因子易栓症(factor v leiden thrombophilia)、布洛克-苏兹贝格综合症(bloch-sulzberger syndrome)(色素失调症)、布卢姆综合症(bloom syndrome)、x连锁铁粒幼细胞性贫血、崩-乌二氏综合症(bonnevie-ullrich syndrome)(特纳综合症)、布尔讷维氏病(bourneville disease)(结节性硬化症)、朊病毒病、伯特-霍格-杜贝综合症(birt-hogg-dubésyndrome)、脆骨病(成骨不全症)、宽拇指巨趾综合症(鲁宾斯坦-泰比综合症(rubinstein-taybi syndrome))、青铜色糖尿病/青铜色肝硬变(血色沉着病)、延髓肌肉萎缩(肾脏病(kennedy's disease))、伯-格二氏综合症(burger-grutz syndrome)(脂蛋白脂酶缺乏症)、cgd慢性肉芽肿病、弯肢发育异常、生物素酶缺乏症、心肌病(努南综合症(noonan syndrome))、猫叫综合症(cri du chat)、cavd(先天性输精管缺失)、caylor心面综合症(cbavd)、cep(先天性红细胞生成性卟啉症)、囊肿性纤维化、先天性甲状腺功能低下症、软骨营养不良综合症(软骨发育不全症)、耳脊椎骨骺发育不良、莱施-奈恩综合症(lesch-nyhan syndrome)、半乳糖血症、埃勒斯-当洛斯综合症、致死性骨发育不全、科芬-劳里综合症(coffin-lowry syndrome)、科克因综合症(cockayne syndrome)、(家族性腺瘤性息肉病)、先天性红细胞生成性卟啉症、先天性心脏病、高铁血红蛋白血症/先天性高铁血红蛋白血症、软骨发育不全症、x连锁铁粒幼细胞性贫血、结缔组织病、圆锥动脉干异常面容综合症、库利氏贫血(cooley's anemia)(β-地中海贫血)、铜贮积病(威尔逊氏病(wilson'sdisease))、铜转运疾病(门克斯病(menkes disease))、遗传性粪卟啉病、考登综合症(cowden syndrome)、颅面关节变形(克鲁宗综合症(crouzon syndrome))、克罗伊茨费尔特-雅各布病(creutzfeldt-jakob disease)(朊病毒病)、科克因综合症、考登综合症、库-巴-斯综合症(curschmann-batten-steinert syndrome)(肌强直性营养不良)、贝尔-史蒂文森皮肤回状头皮综合症、原发性高草酸尿症、脊椎干骺端发育不良(斯特鲁德维克型(strudwick type))、肌营养不良症，杜兴和贝克型(duchenne and becker types)(dbmd)、尤塞氏综合症(usher syndrome)、神经退行性疾病，包含德格罗契综合症(de grouchysyndrome)和代-索二氏综合症(dejerine-sottas syndrome)、发育障碍、远端型脊肌萎缩症v型、雄激素不敏感综合症、弥漫性球样体硬化(克拉伯病(krabbe disease))、迪乔治综合症(di george's syndrome)、二氢睾酮受体缺乏症、雄激素不敏感综合症、唐氏综合症(down syndrome)、侏儒症、红细胞生成性原卟啉症、红细胞5-氨基乙酰丙酸合成酶缺乏症、红细胞生成性卟啉病、红细胞生成性原卟啉症、红细胞生成性尿卟啉症、弗里德希氏共济失调(friedreich's ataxia)、家族性阵发性多发性浆膜炎、迟发性皮肤卟啉症、家族性压力敏感性神经病、原发性肺动脉高血压(pph)、胰腺纤维囊肿病、脆性x染色体综合症、半乳糖血症、遗传性脑部病症、巨细胞肝炎(新生儿血色素沉着病)、格伦伯莱德-斯特兰伯格综合症(gronblad-strandberg syndrome)(弹性假黄瘤)、根达病(gunther disease)(先天性红细胞生成性卟啉症)、色素沉着病、霍尔格伦氏综合症(hallgren syndrome)、镰状细胞贫血、血友病、肝红细胞生成性卟啉病(hep)、希伯-林道病(逢希伯-林道病)、亨廷顿氏病(huntington's disease)、哈钦森-吉尔福德早衰综合症(hutchinson-gilford progeriasyndrome)(早衰症)、雄激素过多症、软骨发育不良、低色指数性贫血、免疫系统失调，包含x连锁重度联合免疫缺陷病、英斯利-阿斯特利综合症(insley-astley syndrome)、肾脏综合症(kennedy's syndrome)、杰克森-卫斯氏综合症(jackson-weiss syndrome)、朱伯特综合症(joubert syndrome)、莱施-奈恩综合症、杰克森-卫斯氏综合症、肾脏病，包含高草酸尿症、克莱恩费尔特氏综合症(klinefelter's syndrome)、克尼斯特发育不良(kniestdysplasia)、间隙性痴呆(lacunar dementia)、兰格-萨尔迪诺软骨成长不全(langer-saldino achondrogenesis)、共济失调毛细血管扩张症、林奇综合症(lynch syndrome)、赖氨酰羟化酶缺乏症、马查多-约瑟夫病(machado-joseph disease)、代谢失调，包含克尼斯特发育不良、马凡氏综合症(marfan syndrome)、运动障碍、莫厄特威尔逊综合症(mowat-wilson syndrome)、囊肿性纤维化、明克综合症(muenke syndrome)、多发性神经纤维瘤、南斯-英斯利综合症(nance-insley syndrome)、南斯-斯威尼软骨发育不良(nance-sweeneychondrodysplasia)、尼曼匹克症(niemann-pick disease)、诺亚克综合症(noacksyndrome)(菲佛氏综合症(pfeiffer syndrome))、奥斯勒-韦伯-朗迪病(osler-weber-rendu disease)、珀茨-杰格斯综合症(peutz-jeghers syndrome)、多囊性肾病、多骨纤维发育不良(麦-奥二氏综合症(mccune-albright syndrome))、珀茨-杰格斯综合症、普拉德-拉比哈特-威利综合症(prader-labhart-willi syndrome)、血色病、原发性高尿酸血症综合症(莱施-奈恩综合症)、原发性肺动脉高血压、原发性老年退行性痴呆、朊病毒病、早衰症(哈钦森-吉尔福德早衰综合症)、进行性舞蹈病、慢性遗传(亨廷顿)(亨廷顿氏病)、进行性肌营养不良症、脊髓性肌营养不良症、丙酸血症、原卟啉病、近端强直性肌营养不良、肺动脉高血压、pxe(弹性假黄瘤)、rb(视网膜母细胞瘤)、雷克林豪森病(recklinghausendisease)(i型神经纤维瘤)、复发性多浆膜炎、视网膜病症、视网膜母细胞瘤、雷特综合症、3型rfals、雷克综合症(ricker syndrome)、赖利-戴综合症(riley-day syndrome)、罗-雷二氏综合症(roussy-levy syndrome)、伴有发育迟缓和黑棘皮症的严重软骨发育不全(saddan)、李-佛美尼综合症(li-fraumenisyndrome)、肉瘤、乳房、白血病和肾上腺(sbla)综合症、结节状硬化(结节性硬化症)、sdat、先天性sed(先天性脊柱骨骺发育不良)、sed斯特鲁德维克(脊椎干骺端发育不良，斯特鲁德维克型)、sedc(先天性脊柱骨骺发育不良)semd、斯特鲁德维克型(脊椎干骺端发育不良，斯特鲁德维克型)、斯普林泽综合症(shprintzen syndrome)、皮肤色素异常、斯-李-奥综合症(smith-lemli-opitzsyndrome)、南非遗传性卟啉病(不定性卟啉病)、婴儿-发作上升型遗传性痉挛性瘫痪、言语和沟通障碍、神经脂质病、戴萨克斯症(tay-sachs disease)、脊髓小脑性共济失调、史蒂克勒氏综合症、中风、雄激素不敏感综合症、四氢生物蝶呤缺乏症、β-地中海贫血、甲状腺疾病、腊肠样神经病(伴有压力麻痹的遗传性神经病)、特雷彻·柯林斯综合症(treachercollins syndrome)、三倍x综合症(三x综合症)、21三体(唐氏综合症)、x三体、vhl综合症(逢希伯-林道病)、视力损害和失明(阿尔斯特伦综合症)、弗龙里克病(vrolik disease)、瓦登伯格综合症(waardenburg syndrome)、瓦尔堡圣约瑟弗雷德里亚斯综合症(warburgsjo fledelius syndrome)、魏森巴赫尔-扎...
【专利技术属性】
技术研发人员：A·P·克鲁，C·M·克鲁斯，董汉清，K·R·霍恩伯格，王警，钱义民，K·齐默尔曼，M·伯林，L·B·斯奈德，
申请(专利权)人：阿尔维纳斯运营股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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