【技术实现步骤摘要】
94/26887公开了组合物和方法,其使用不激活RNAse H的反义寡核苷酸,来对抗包含突变的mRNA前体分子的异常剪接。
[0007]近端型脊髓性肌萎缩症(SMA)是一种遗传性的、神经退行性病变,其特征为脊髓运动神经元的丧失。SMA是一种发病较早的常染色体隐性遗传病,是目前导致婴儿死亡的首要原因。SMA在不同患者中的严重性不同,因此将其分成三类。I型SMA是最严重的形式,患者在出生时或出生后6个月内发病,一般在2岁以内死亡。患有I型SMA的儿童无法坐下或行走。II型SMA是中间形式,患者能够坐下,但不能站立或行走。患者患有III型SMA的,即该疾病的慢性形式,一般在出生后18个月后发展成SMA(Lefebvre et al.,Hum.Mol.Genet.,1998,7,1531
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1536)。
[0008]导致SMA的分子机制是运动神经元存活基因1(SMN1)的两个拷贝均缺失,SMN1也称为SMN端粒,这种蛋白是一种多蛋白复合物的一部分,该多蛋白复合物被认为参与小核糖核酸蛋白snRNP生物合成和循环。在染色体5q13的复制区存在一个基本相同的基因SMN2,也称为SMN着丝粒,其调节疾病的严重程度。正常SMN1基因的表达仅导致运动神经元存活基因(SMN)蛋白的表达。尽管SMN1和SMN2都能够编码相同的蛋白,但SMN2在其外显子7的+6位含有翻译沉默突变,会导致在SMN2转录物中外显子7的包含不足。这样,SMN2主要形成为被截短的版本,缺乏外显子7,其不稳定且无活性(Cartegniand Krainer,Nat.Genet ...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
1.一种方法,包括向对象给药包含反义寡核苷酸的反义化合物,该反义寡核苷酸互补于人SMN2 mRNA前体的编码核酸的内含子7,其中所述反义化合物给药至脑脊液。2.根据权利要求1所述的方法,其中所述给药是至鞘内空隙。3.根据权利要求1所述的方法,其中所述给药是至脑内的脑脊液。4.根据权利要求1
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3任意一项所述的方法,其中所述给药包含推注注射。5.根据权利要求1
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3任意一项所述的方法,其中所述给药包含利用递送泵输注。6.根据权利要求1
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5任意一项所述的方法,其中所述反义化合物给药的剂量为0.01至10毫克反义化合物每千克对象体重。7.根据权利要求6所述的方法,其中所述给药剂量为0.01至10毫克反义化合物每千克对象体重。8.根据权利要求6所述的方法,其中所述给药剂量为0.01至5毫克反义化合物每千克对象体重。9.根据权利要求6所述的方法,其中所述给药剂量为0.05至1毫克反义化合物每千克对象体重。10.根据权利要求6所述的方法,其中所述给药剂量为0.01至0.5毫克反义化合物每千克对象体重。11.根据权利要求6所述的方法,其中所述给药剂量为0.05至0.5毫克反义化合物每千克对象体重。12.根据权利要求6
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11任意一项所述的方法,其中每日给药所述剂量。13.根据权利要求6
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11任意一项所述的方法,其中每周给药所述剂量。14.根据权利要求6
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11任意一项所述的方法,其中连续给药所述反义化合物,且其中所述剂量是每日给药的剂量。15.根据权利要求1
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13任意一项所述的方法,包括在诱导期给药至少一个诱导剂量,且在维持期给药至少一个维持剂量。16.根据权利要求15所述的方法,其中所述诱导剂量为0.05至5.0毫克反义化合物每千克对象体重。17.根据权利要求15或16所述的方法,其中所述维持剂量为0.01至1.0毫克反义化合物每千克对象体重。18.根据权利要求15
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17任意一项所述的方法,其中所述诱导期的持续时间为至少1周。19.根据权利要求15
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18任意一项所述的方法,其中所述维持期的持续时间为至少1周。20.根据权利要求15
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19任意一项所述的方法,其中各诱导剂量和各维持剂量均包含单次注射。21.根据权利要求15
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19任意一项所述的方法,其中各诱导剂量和各维持剂量均独立地包含两次或更多注射。22.根据权利要求1
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21任意一项所述的方法,其中在至少1周的治疗期内,给药所述反义化合物至少2次。23.根据权利要求22所述的方法,其中所述治疗期为至少一个月。24.根据权利要求22所述的方法,其中所述治疗期为至少2个月。25.根据权利要求22所述的方法,其中所述治疗期为至少4个月。
26.根据权利要求15
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25任意一项所述的方法,其中通过一次或更多推注注射给药所述诱导剂量,和通过输注泵给药所述维持剂量。27.根据权利要求1
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26任意一项所述的方法,包括评估反义化合物的所述耐受性和/或有效性。28.根据权利要求1
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27任意一项所述的方法,其中当出现所述反义化合物给药不耐受的指征时,降低反义化合物的给药剂量或频率。29.根据权利要求1
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28任意一项所述的方法,其中当出现所述反义化合物给药有效的指征时,维持或降低反义化合物的给药剂量或频率。30.根据权利要求1
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29任意一项所述的方法,其中当出现所述反义化合物给药无效的指征时,增加反义化合物的剂量。31.根据权利要求1
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30任意一项所述的方法,其中当出现所述反义化合物给药有效的指征时,降低反义化合物的给药频率。32.根据权利要求1
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31任意一项所述的方法,其中当出现所述反义化合物给药无效的指征时,增加反义化合物的给药频率。33.根据上述权利要求任意一项所述的方法,包括将所述反义化合物与至少一种其他疗法联合给药。34.根据权利要求33所述的方法,其中将所述反义化合物与至少一种其他疗法同时联合给药。35.根据权利要求34所述的方法,其中在至少一种其他治疗给药前,给药所述反义化合物。36.根据权利要求34所述的方法,其中在至少一种其他治疗给药后,给药所述反义化合物。37.根据权利要求33
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36任意一项所述的方法,其中所述至少一种其他治疗包括,给药丙戊酸、利鲁唑、羟基脲和丁酸盐中的一种或更多种。38.根据权利要求33
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37任意一项所述的方法,其中所述至少一种其他治疗包括给药曲古霉素
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A。39.根据权利要求33
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38任意一项所述的方法,其中所述至少一种其他治疗包括给药干细胞。40.根据权利要求33
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39任意一项所述的方法,其中所述至少一种其他治疗为基因治疗。41.根据上述权利要求任意一项所述的方法,其中所述反义化合物的给药浓度为约0.01mg/ml、约0.05mg/ml、约0.1mg/ml、约0.5mg/ml、约1mg/ml、约5mg/ml、约10mg/ml、约50mg/ml、或约100mg/ml。42.根据权利要求1
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41任意一项所述的方法,其中在对象的运动神经元中,SMN2mRNA对外显子7的包含增加。43.根据权利要求1
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42任意一项所述的方法,其中在对象的运动神经元中,SMN2多肽对外显子7的氨基酸的包含增加。44.一种在对象的运动神经元中增加SMN2 mRNA对外显子7的包含的方法,包括向对象给药含有反义寡核苷酸的反义化合物,所述反义寡核苷酸互补于人SMN2编码核酸的内含子
7,进而在对象的运动神经元中增加SMN2 mRNA对外显子7的包含。45.一种在对象的运动神经元中增加SMN2多肽对外显子7氨基酸的包含的方法,包括向对象给药含有反义寡核苷酸的反义化合物,所述反义寡核苷酸互补于人SMN2编码核酸的内含子7,进而在对象的运动神经元中增加SMN2多肽对外显子7氨基酸的包含。46.根据权利要求1
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45任意一项所述的方法,其中所述对象患有SMA。47.根据权利要求1
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45任意一项所述的方法,其中所述对象患有I型SMA。48.根据权利要求1
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45任意一项所述的方法,其中所述对象患有II型SMA。49.根据权利要求1
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45任意一项所述的方法,其中所述对象患有III型SMA。50.根据权利要求1
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49任意一项所述的方法,其中在子宫内进行第一次给药。51.根据权利要求50所述的方法,其中在血脑屏障完全形成前进行所述第一次给药。52.根据权利要求1
...
【专利技术属性】
技术研发人员:C,
申请(专利权)人:渤健马萨诸塞州股份有限公司,
类型:发明
国别省市:
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