【技术实现步骤摘要】
二肽基肽酶Ⅰ抑制剂及其用途
[0001]本专利技术属于医药化学领域,具体涉及一种二肽基肽酶I(DPP
‑
1)抑制剂及用途,包括化合物及其药物组合物、制备方法及其在制备预防和/或治疗与DPP
‑
1信号通路相关适应症的药物的用途。
技术介绍
[0002]二肽基肽酶Ⅰ(DPP
‑
1),也称组织蛋白酶
‑
C,是属于木瓜蛋白酶家族的溶酶体半胱氨酸外肽酶。DPP
‑
1是11种人溶酶体半胱氨酸组织蛋白酶中仅有的由相同催化活性亚基组成的同源四聚体。
[0003]DPP
‑
1主要存在于细胞的溶酶体/内体中,广泛分布在肺、脾脏、肾脏、肝脏组织中及骨髓细胞系如中性粒细胞、肥大细胞、单核细胞、巨噬细胞和他们的前体细胞中。
[0004]DPP
‑
1通过移除丝氨酸蛋白酶(NSPs)抑制性的N端二肽活化酶原,其重要的生物功能之一是活化中性粒细胞的NSPs:弹性蛋白酶(NE)、组织蛋白酶G(
‑
CatG)、蛋白酶3(PR3)和肥大细胞中的糜蛋白酶、类胰蛋白酶等。
[0005]中性粒细胞在对入侵病原体的先天免疫防御中发挥着重要作用。细胞分泌的NSPs帮助消化、杀灭微生物,是炎症反应的主要媒介之一。但中性粒细胞中含有大量活化的NSPs,过度分泌会导致胞外介质被降解以及其他炎症因子(IL
‑
1β等)的释放从而损伤正常组织,导致急、慢性炎症及相关疾病的发生。中性粒细胞驱动的 ...
【技术保护点】
【技术特征摘要】 【专利技术属性】
1.一种具有通式(I)所示结构的化合物、其氘代物、立体异构体或药学上可接受的盐:其中,A选自X选自O、S、NH;Q选自CH或N;R1选自氢、卤素、羟基、氰基、
‑
NH2、
‑
C1‑6烷基、
‑
C1‑6烷氧基、
‑
NH(C1‑6烷基)、
‑
N(C1‑6烷基)2;R2、R3各自独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、
‑
O
‑
C1‑3亚烷基
‑
C1‑6烷氧基、
‑
NH2、
‑
NH
‑
R
a
、
‑
CO
‑
R
a
、
‑
SO2‑
R
a
、
‑
C1‑3‑
亚烷基
‑
SO2‑
R
a
、
‑
C1‑6烷基、
‑
C1‑6烷氧基、
‑
C3‑6环烷基、
‑
C3‑8杂环烷基、
‑
C3‑8杂环烷基
‑
R
a
、
‑
C3‑8不饱和杂环基、
‑
C1‑3亚烷基
‑
C3‑6环烷基、
‑
C1‑3亚烷基
‑
C3‑8杂环烷基、
‑
C1‑3亚烷基
‑
C3‑8杂环烷基
‑
R
a
、
‑
C1‑3亚烷基
‑
C3‑8不饱和杂环基;R
a
选自氢、卤素、羟基、
‑
NH2、醛基、
‑
C1‑4烷基、
‑
C3‑6环烷基、
‑
C3‑8杂环烷基;所述烷基、烷氧基、环烷基、杂环烷基、不饱和杂环基可任选地被0
‑
3个R
b
取代;R
b
选自卤素、氰基、羟基、氨基、
‑
C1‑4烷基;m选自0
‑
3的整数。
2.一种具有通式(I)所示结构的化合物、其氘代物、立体异构体或药学上可接受的盐:其中,A选自X选自O、S、NH;Q选自CH或N;R1选自氢、卤素、羟基、氰基、
‑
NH2、
‑
C1‑6烷基、
‑
C1‑6烷氧基、
‑
NH(C1‑6烷基)、
‑
N(C1‑6烷基)2;R2、R3各自独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、
‑
NH2、
‑
NH
‑
R
a
、
‑
CO
‑
R
a
、
‑
SO2‑
R
a
、
‑
C1‑3‑
亚烷基
‑
SO2‑
R
a
、
‑
C1‑6烷基、
‑
C1‑6烷氧基、
‑
C3‑6环烷基、
‑
C3‑8杂环烷基、
‑
C1‑3亚烷基
‑
C3‑6环烷基、
‑
C1‑3亚烷基
‑
C3‑8杂环烷基;R
a
选自氢、羟基、
‑
NH2、醛基、
‑
C1‑4烷基、
‑
C3‑6环烷基、
‑
C3‑8杂环烷基;所述烷基、烷氧基、环烷基、杂环烷基可任选地被0
‑
3个R
b
取代;R
b
选自卤素、氰基、羟基、氨基、
‑
C1‑4烷基;m选自0
‑
3的整数。3.如权利要求2所述的化合物、其氘代物、立体异构体或药学上可接受的盐,其特征在于:所述A选自
其中,X选自O、S、NH;Q选自CH或N;R1、R2、R3、R
a
、R
b
、m的定义同权利要求1。4.如权利要求3所述的化合物、其氘代物、立体异构体或药学上可接受的盐,其特征在于:R1选自氢或卤素;R2、R3各自独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、
‑
NH2、
‑
NH
‑
R
a
、
‑
CO
‑
R
a
、
‑
SO2‑
R
a
、
‑
CH2‑
亚烷基
‑
SO2‑
R
a
、
‑
C1‑4烷基、
‑
技术研发人员:杨欣,崔荣,温俏冬,郑鹛,殷建明,吕裕斌,
申请(专利权)人:杭州邦顺制药有限公司,
类型:发明
国别省市:
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