【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】细胞
专利
[0001]本专利技术涉及包含多于一种嵌合抗原受体(CAR)的细胞。
技术背景
[0002]已经描述许多用于癌症治疗的免疫治疗剂,其包括治疗性单克隆抗体(mAb),免疫缀合mAb,放射缀合mAb和双特异性T细胞接合物。
[0003]通常,这些免疫治疗剂靶向单个抗原:例如,利妥昔单抗(Rituximab)靶向CD20;Myelotarg靶向CD33;和阿仑单抗(Alemtuzumab)靶向CD52。
[0004]人CD19抗原是95kDa的跨膜糖蛋白,其属于免疫球蛋白超家族。CD19在B细胞分化的极早期表达,并且仅在终末B细胞分化成浆细胞时丢失。因此,CD19在除多发性骨髓瘤以外的所有B细胞恶性肿瘤上表达。由于正常B细胞区室的丢失是可接受的毒性,CD19是有吸引力的CAR靶标,并且用CAR靶向CD19的临床研究已经看到有希望的结果。
[0005]Goldie
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Coldman假说提供了肿瘤学领域的特殊问题:该假说描述了由于大多数癌症中固有的高突变率,单个抗原的唯一靶向性可能通过所述抗原的调节而导致肿瘤逃逸。抗原表达的这种调节可能降低已知免疫治疗药物,包括靶向CD19的那些的功效。
[0006]因此,靶向CD19的免疫治疗药物的问题是B细胞恶性肿瘤可能发生突变并变为CD19阴性。这可能导致对CD19靶向治疗药物无响应的CD19阴性癌症的复发。例如,在一项儿科研究中,Grupp等人报告称,在B
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急性淋巴细胞白血病(B
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ALL ...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.细胞,其共表达:(i)在细胞表面的第一嵌合抗原受体(CAR),其包含与CD19结合的抗原结合域;(ii)在细胞表面的第二CAR,其包含与CD22结合的抗原结合域;(iii)显性阴性SHP2(dSHP2);和(iv)显性阴性TGFβ受体II(dnTGFβRII)。2.根据权利要求1的细胞,其中每个CAR包含细胞内信号传导域,其中所述第一CAR的细胞内信号传导域包含TNF受体家族胞内域;并且所述第二CAR的细胞内信号传导域包含共刺激胞内域。3.根据权利要求2的细胞,其中所述共刺激域是CD28共刺激胞内域。4.根据权利要求2或3的细胞,其中所述TNF受体家族胞内域是OX
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40或4
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1BB胞内域。5.根据权利要求2、3或4中任一项的细胞,其中所述第一CAR和所述第二CAR的细胞内信号传导域还包含含有ITAM的域。6.根据权利要求1至5中任一项的细胞,其中每个CAR包含:(i)抗原结合域;(ii)间隔物;和(iii)跨膜域;其中所述第一CAR的间隔物与所述第二CAR的间隔物不同。7.根据权利要求6的细胞,其中所述第二CAR的间隔物包含软骨寡聚基质蛋白(COMP)卷曲螺旋域。8.根据权利要求1至7中任一项的细胞,其中所述第一CAR包含CD19结合域,其包含a)重链可变区(VH),其具有含有以下序列的互补决定区(CDR):CDR1
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SYWMN(SEQ ID No.1);CDR2
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QIWPGDGDTNYNGKFK(SEQ ID No.2);CDR3
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RETTTVGRYYYAMDY(SEQ ID No.3);和b)轻链可变区(VL),其具有含有以下序列的CDR:CDR1
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KASQSVDYDGDSYLN(SEQ ID No.4);CDR2
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DASNLVS(SEQ ID No.5);CDR3
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QQSTEDPWT(SEQ ID No.6)。9.根据权利要求8的细胞,其中所述CD19结合域包含具有如SEQ ID No.7或SEQ ID NO 8所示的序列的VH域;或具有如SEQ ID No 9、SEQ ID No.10或SEQ ID No.11所示的序列的VL域,或其具有至少90%序列同一性的变体,所述变体保留结合CD19的能力。10.根据权利要求9的细胞,其中所述CD19结合域包含如SEQ ID No12、SEQ ID No.13或SEQ ID No.14所示的序列,或其具有至少90%序列同一性的变体,所述变体保留结合CD19的能力。11.根据权利要求1至7中任一项的细胞,其中所述第二CAR包含CD22结合域,其包含a)重链可变区(VH),其具有含有以下序列的互补决定区(CDR):CDR1
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NYWIN(SEQ ID No.15);CDR2
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NIYPSDSFTNYNQKFKD(SEQ ID No.16);CDR3
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DTQERSWYFDV(SEQ ID No.17);和
b)轻链可变区(VL),其具有含有以下序列的CDR:CDR1
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RSSQSLVHSNGNTYLH(SEQ ID No.18);CDR2
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KVSNRFS(SEQ ID No.19);CDR3
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SQSTHVPWT(SEQ ID No.20)。12.根据权利要求11的细胞,其中所述CD22结合域包含具有如SEQ ID No.21或SEQ ID NO 22所示的序列的VH域;或具有如SEQ ID No 23或SEQ ID No.24所示的序列的VL域,或其具有至少90%序列同一性的变体,所述变体保留结合CD22的能力。13.根据权利要求11的细胞,其中所述CD22结合域包含如SEQ ID No25或SEQ ID No.26所示的序列,或其具有至少90%序列同一性的变体,所述变体保留结合CD22的能力。14.根据权利要求1至13中任一项的细胞,其中所述第一CAR具有以下结构:AgB1
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间隔物1
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TM1
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TNF
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ITAM其中:AgB1是所述第一CAR的抗原结合域;间隔物1是所述第一CAR的间隔物;TM1是所述第...
【专利技术属性】
技术研发人员:S斯里瓦斯塔瓦,S科尔多巴,S奥诺哈,S托马斯,M普勒,
申请(专利权)人:奥托路斯有限公司,
类型:发明
国别省市:
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